一种安普那韦中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种抗艾滋病药物安普那韦中间体的合成方法，具体涉及一种(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷的合成方法，包括以下步骤：以L-苯丙氨酸为原料，与乙酸酐反应生成N-乙酰-L-苯丙氨酸，然后经Mannich反应，Appel反应，烯烃环氧化作用得到该中间体，该方法制备(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷路线合理，操作性强，收率高，易于实现工业化生产。

主权项

一种安普那韦中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)一个制备N‑乙酰‑L‑苯丙氨酸的步骤，将L‑苯丙氨酸溶解于水中，再加入乙酸酐，所述的L‑苯丙氨酸与乙酸酐的摩尔比为1:1.5～3，TLC追踪原料反应完全，再用酸性溶液调节反应液PH至1.5～2.5，直至产物完全析出，过滤，干燥，得到白色固体产物N‑乙酰‑L‑苯丙氨酸；2)一个制备(S)‑4‑乙酰‑3‑苄基‑2‑噁唑烷酮的步骤，将N‑乙酰‑L‑苯丙氨酸与多聚甲醛溶解于异丙醇中，所述的N‑乙酰‑L‑苯丙氨酸与多聚甲醛的摩尔比为1:1.5～2，在催化剂的作用下，加热回流反应5～8h，TLC追踪原料反应完全，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色固体(S)‑4‑乙酰‑3‑苄基‑2‑噁唑烷酮；3)一个制备(S)‑4‑乙酰‑2‑二氯乙烯基‑3‑苄基噁唑烷的步骤，将(S)‑4‑乙酰‑3‑苄基‑2‑噁唑烷酮与三苯基磷溶解于二氯甲烷中，所述的(S)‑4‑乙酰‑3‑苄基‑2‑噁唑烷酮与三苯基磷的摩尔比为1:1～1.2，冰水浴且在N₂保护下，滴加卤原子源，所述的(S)‑4‑乙酰‑3‑苄基‑2‑噁唑烷酮与卤原子源的摩尔比为1:1～1.2，室温下反应1～3h，反应结束后，经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到产物(S)‑4‑乙酰‑2‑二氯乙烯基‑3‑苄基噁唑烷；4)一个制备(S)‑3‑乙酰胺基‑4‑苯基‑1‑丁烯的步骤，将(S)‑4‑乙酰‑2‑二氯乙烯基‑3‑苄基噁唑烷溶解于THF中，加入碱金属，所述的碱金属与(S)‑4‑乙酰‑2‑二氯乙烯基‑3‑苄基噁唑烷的摩尔比为1:1～1.2，70～85℃下回流反应1～2h，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到固体产物(S)‑3‑乙酰胺基‑4‑苯基‑1‑丁烯；5)一个制备(S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑苯基‑1‑丁烯的步骤，将(S)‑3‑乙酰氨基‑4‑苯基‑1‑丁烯溶于THF中，在强碱条件下与二碳酸二叔丁酯反应，所述的(S)‑3‑乙酰氨基‑4‑苯基‑1‑丁烯和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1.5，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到产物(S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑苯基‑1‑丁烯；6)一个制备(2R,3S)‑1,2‑环氧基‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑苯基丁烷的步骤，将(S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑苯基‑1‑丁烯溶于二氯甲烷中，在0～10℃下，加入催化剂搅拌反应1～2h，TLC追踪原料完全反应后，洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色固体(2R,3S)‑1,2‑环氧基‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑苯基丁烷。