线粒体醛脱氢酶-2调节剂和其使用方法

摘要

本公开提供用作线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)活性的调节剂的式(I)化合物，和制备这些化合物的方法：

主权项

一种下式的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中A选自C和S；X₂选自CR²、N以及NO；X₃选自CR³、N以及NO；X₄选自CR⁴、N以及NO；X_d选自CR^d、N以及NO；R^a、R^b、R^c、R^d以及R^e独立地选自氢、卤素、OH、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、NH₂、NO₂、NHR⁶、NR⁶R⁶、S(O)_pR⁶、C(O)R⁶、C(O)OR⁶、CF₃、CF₂H、CFH₂、OCF₃、OCF₂H以及OCFH₂；或者，R^b和R^c一起形成含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3‑14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中所述杂环任选地被一个或多个R⁸取代；R^f、R^g以及R^h独立地选自氢和C₁‑C₆烷基；R¹、R²、R³、R⁴以及R⁵独立地选自氢、卤素、OH、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、OR⁷、NH₂、NO₂、NHR⁷、NR⁷R⁷、S(O)_qR⁷、C(O)R⁷、C(O)OR⁷、CF₃、CF₂H、CFH₂、OCF₃、OCF₂H以及OCFH₂；R⁶选自氢和C₁‑C₆烷基；R⁷选自(a)氢，(b)C₁‑C₆烷基，(c)C₂‑C₆烯基，(d)C₂‑C₆炔基，(e)3‑14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及(f)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3‑14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中(b)‑(f)任选地被一个或多个R⁸取代；R⁸选自(a)卤素，(b)OH，(c)NO₂，(c)NH₂，(d)C(O)OH，(e)NH(C₁‑C₆烷基)，(f)N(C₁‑C₆烷基)₂，(g)C(O)O‑(C₁‑C₆烷基)，(h)C₁‑C₆烷基，(i)C₁‑C₆烷氧基，(j)3‑14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，(k)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3‑14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；以及(l)＝O其中(e)‑(k)任选地被一个或多个R⁹取代；R⁹选自卤素、OH、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C(O)OH、NH₂、NH(C₁‑C₆烷基)、N(C₁‑C₆烷基)₂、NO₂以及S(O)_q‑(C₁‑C₆烷基)；n为1或2；p为1或2；q为0、1或2；条件是不为以及条件是所述化合物不选自：或一种式(V)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中W选自C和S；Y₂选自CR^2y、N以及NO；Y₃选自CR^3y、N以及NO；Y₄选自CR^4yR^4y和NR^4y；Y₅选自CR^5yR^5y和NR^5y；R^1y、R^2y、R^3y、R^4y以及R^5y独立地选自(a)氢，(b)卤素，(c)OH，(d)C₁‑C₆烷基，(e)C₁‑C₆烷氧基，(f)OR^9y，(g)NH₂，(h)NO₂，(i)NHR^9y，(j)NR^9yR^9y，(k)S(O)_tR^9y，(l)C(O)R^9y，(m)C(O)OR^9y，(n)CF₃，(o)CF₂H，(p)CFH₂，(q)OCF₃，(r)OCF₂H，(s)OCFH₂，(t)(CH₂)_u‑3‑14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及(u)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的(CH₂)_v‑3‑14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中(t)‑(u)任选地被R^10y取代；或者，两个R^4y或两个R^5y一起形成＝O；R^6y选自氢和C₁‑C₆烷基；R^7y和R^8y独立地选自卤素、OH、NO₂、NH₂、C(O)OH、NH(C₁‑C₆烷基)、N(C₁‑C₆烷基)₂、C(O)O‑(C₁‑C₆烷基)、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、CF₃、CF₂H、CFH₂、OCF₃、OCF₂H以及OCFH₂；R^9y选自卤素、OH、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C(O)OH、NH₂、NH(C₁‑C₆烷基)、N(C₁‑C₆烷基)₂、NO₂以及S(O)_t‑(C₁‑C₆烷基)；R^10y选自卤素、OH、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C(O)OH、NH₂、NH(C₁‑C₆烷基)、N(C₁‑C₆烷基)₂、NO₂、CF₃、CF₂H、CFH₂、OCF₃、OCF₂H以及OCFH₂m为1或2；t为0、1或2；u为0、1、2、3、4、5或6；以及v为0、1、2、3、4、5或6；或一种选自以下的化合物：