一种琥珀酸索利那新的制备方法

摘要

本发明涉及一种琥珀酸索里那新（(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸盐）的制备方法，包括以下步骤：1）以式Ⅳ化合物(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料，制备得到式Ⅲ化合物(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉羧酸乙酯；2）将式Ⅲ化合物(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉羧酸乙酯在离子液体中合成式Ⅱ化合物(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯；3)将式Ⅱ化合物(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯在有机溶剂中成盐，得到式Ⅰ化合物琥珀酸索里那新（(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸盐）；该制备方法具有工艺简单、适于工业化生产、产品收率高、产品纯度高的优点。

主权项

一种琥珀酸索里那新的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：；具体包括如下步骤：1）将式Ⅳ化合物、缚酸剂溶解于离子液体或者有机溶剂中，其中式Ⅳ化合物和缚酸剂的摩尔比为1:1～1.5；然后在搅拌的条件下，向反应体系中滴加入与式Ⅳ化合物等摩尔量的氯甲酸乙酯，滴加完毕后在室温下反应2～4h，反应结束后将反应液先用二氯甲烷提取，然后用水洗，再用无水硫酸钠在室温下干燥2～24h，最后减压蒸除二氯甲烷，得到式Ⅲ化合物；所述缚酸剂为无机碱；其中，式Ⅳ化合物为：式Ⅲ化合物为：2）在离子液体中加入步骤1）制备的式Ⅲ化合物、强碱、DMF和(R)‑3‑奎宁醇,其中式Ⅲ化合物、强碱、DMF和(R)‑3‑奎宁醇的摩尔比为1:0.1～1：0.1～1：1～1.5；搅拌并加热至反应体系为100～105℃，然后保温反应6～8h，反应结束后，将反应液的温度降至室温，用乙酸乙酯提取，再用水洗，再用无水硫酸钠在室温下干燥2～24h，最后减压蒸除乙酸乙酯得到式Ⅱ化合物；其中，Ⅱ化合物为：3）按照体积质量比为10～15ml：1～1.5g的比例，将式Ⅱ化合物加入有机溶剂中，搅拌并加热至反应体系溶清后，再加入丁二酸，继续加热至反应体系温度为50～80℃后，保温反应30～50min，反应结束后冷却析晶，然后再用无水乙醇重结晶，得到式Ⅰ化合物琥珀酸索里那新(3R)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑基(1S)‑1‑苯基‑3,4‑二氢异喹啉‑2‑(1H)‑羧酸酯琥珀酸盐；其中式Ⅱ化合物与丁二酸的摩尔比为1:0.8～1.2。