| 发明名称 | CDK类小分子抑制剂的化合物及其用途 | ||
| 摘要 | 本发明涉及新的作为CDK类小分子抑制剂的化合物(如式(I)所示)及其用途，还涉及含有上述化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在治疗过度增殖性紊乱的疾病的用途。本发明的新化合物是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)或细胞周期蛋白依赖性激酶6(cdk6)抑制剂。<img file="DDA0000766010580000011.GIF" wi="534" he="473" />。 | ||
| 申请公布号 | CN105294682A | 申请公布日期 | 2016.02.03 |
| 申请号 | CN201510439488.2 | 申请日期 | 2015.07.23 |
| 申请人 | 广东东阳光药业有限公司 | 发明人 | 刘兵;张英俊;聂凛凛;柏舜;管鸣宇;李旭珂;郑常春 |
| 分类号 | C07D471/04(2006.01)I;C07D519/00(2006.01)I;A61K31/519(2006.01)I;A61K31/5377(2006.01)I;A61P9/10(2006.01)I;A61P11/00(2006.01)I;A61P37/06(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I;A61P31/00(2006.01)I | 主分类号 | C07D471/04(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京清亦华知识产权代理事务所(普通合伙) 11201 | 代理人 | 李志东 |
| 主权项 | 一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或前药，<img file="FDA0000766010560000011.GIF" wi="529" he="469" />其中：L为键，‑(C(R<sup>3b</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，‑N(R<sup>1</sup>)‑(C(R<sup>3b</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，‑O‑(C(R<sup>3b</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，‑S(＝O)<sub>m</sub>‑或‑C(＝O)‑(C(R<sup>3b</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑；A环为<img file="FDA0000766010560000012.GIF" wi="1680" he="359" /><img file="FDA0000766010560000013.GIF" wi="1769" he="365" />其中，当<img file="FDA0000766010560000014.GIF" wi="80" he="38" />为＝时，T为X，<img file="FDA0000766010560000015.GIF" wi="593" he="344" />当<img file="FDA0000766010560000016.GIF" wi="84" he="29" />为‑时，T为X<sup>6</sup>，<img file="FDA0000766010560000017.GIF" wi="599" he="364" />R为氢，R<sup>13</sup>，‑(C(R<sup>3b</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑N(R<sup>1a</sup>)‑C(＝O)‑(C(R<sup>3b</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑R<sup>13</sup>或‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑N(R<sup>1a</sup>)‑(C(R<sup>3b</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑R<sup>13</sup>；R<sup>13</sup>为氢，C<sub>3‑9</sub>环烷基，C<sub>1‑9</sub>杂芳基，C<sub>2‑9</sub>杂环基，C<sub>5‑11</sub>螺杂双环基，C<sub>5‑11</sub>桥杂双环基或C<sub>5‑11</sub>稠合杂双环基；其中，X<sup>7</sup>，X<sup>5</sup>和X<sup>6</sup>各自独立地为‑C(R<sup>3a</sup>)<sub>2</sub>‑，‑N(R<sup>2</sup>)‑，‑O‑，‑S(＝O)<sub>m</sub>‑或‑C(＝O)‑；X，X<sup>1</sup>，X<sup>2</sup>，X<sup>3</sup>和X<sup>4</sup>各自独立地为CR<sup>3a</sup>或N；各n独立地为0，1，2，3或4；各n1独立地为1，2或3；各m独立地为0，1或2；各R<sup>1a</sup>，R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>独立地为氢，C<sub>1‑4</sub>卤代烷基，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>N‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，HO‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑，N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>‑C(＝O)‑，HO‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑SO<sub>2</sub>‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，CN‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑C(＝O)‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，C<sub>2‑9</sub>杂环基，C<sub>1‑9</sub>杂芳基，C<sub>3‑9</sub>环烷基或C<sub>1‑4</sub>烷基；各R<sup>3a</sup>，R<sup>3b</sup>和R<sup>3</sup>独立地为氢，氟，氯，溴，C<sub>1‑4</sub>烷基，羟基，羧基，氨基，C<sub>2‑9</sub>杂环基，C<sub>1‑9</sub>杂芳基，C<sub>3‑9</sub>环烷基，C<sub>1‑4</sub>卤代烷基，H‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>‑C(＝O)‑，H‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑SO<sub>2</sub>‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑O‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑或N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑；各R<sup>4</sup>独立地为氢，C<sub>1‑4</sub>烷基，羟基，羧基，氨基，C<sub>1‑4</sub>烷氧基，氨基C<sub>1‑4</sub>烷基，NH<sub>2</sub>‑C(＝O)‑，C<sub>2‑9</sub>杂环基，C<sub>1‑9</sub>杂芳基，C<sub>3‑9</sub>环烷基，C<sub>1‑4</sub>卤代烷基或C<sub>1‑4</sub>烷氨基；所述的A代表的各子结构式可独立任选地被1，2，3或4个相同或不同的选自氢，C<sub>1‑4</sub>烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C<sub>1‑4</sub>烷氧基，C<sub>1‑4</sub>卤代烷基，C<sub>1‑4</sub>烷基氨基，氨基C<sub>1‑4</sub>烷基，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>N‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，HO‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑，N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>‑C(＝O)‑，HO‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑SO<sub>2</sub>‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，CN‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑C(＝O)‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，氰基或硝基的取代基所取代；其中，R，R<sup>1a</sup>，R<sup>1</sup>，R<sup>2</sup>和R<sup>13</sup>中所述的烷基，卤代烷基，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>‑C(＝O)‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑SO<sub>2</sub>‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>，HO‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑，HO‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，CN‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑，螺杂双环基，桥杂双环基，稠合杂双环基，杂环基，环烷基，杂芳基，和H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑C(＝O)‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，可独立任选地被1，2，3或4个相同或不同的R<sup>5</sup>取代；各R<sup>5</sup>独立地为氢，氧代，C<sub>1‑6</sub>烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C<sub>1‑4</sub>烷氧基，C<sub>1‑4</sub>烷氨基，氨基C<sub>1‑4</sub>烷基，N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>‑C(＝O)‑，CN‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑，C<sub>1‑6</sub>卤代烷基，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑C(＝O)‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑SO<sub>2</sub>‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n1</sub>‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，氰基，C<sub>2‑9</sub>杂环基，C<sub>3‑9</sub>环烷基，C<sub>1‑9</sub>杂芳基或硝基；各R<sup>5</sup>中所述的烷基，烷氧基，烷氨基，氨基烷基，N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>‑C(＝O)‑，CN‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑，卤代烷基，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑C(＝O)‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑SO<sub>2</sub>‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n1</sub>‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，杂环基，环烷基和杂芳基独立任选地进一步被1，2，3或4个相同或不同的R<sup>6</sup>取代；各R<sup>6</sup>独立地为氢，氧代，C<sub>1‑4</sub>烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C<sub>1‑4</sub>烷氧基，C<sub>1‑4</sub>烷氨基，氨基C<sub>1‑4</sub>烷基，N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>‑C(＝O)‑，CN‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑，C<sub>1‑4</sub>卤代烷基，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑C(＝O)‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑SO<sub>2</sub>‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n1</sub>‑C(＝O)‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，H‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑O‑(C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑，氰基，C<sub>2‑9</sub>杂环基，C<sub>3‑9</sub>环烷基，C<sub>1‑9</sub>杂芳基或硝基。 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| 地址 | 523000 广东省东莞市松山湖科技产业园区（松山湖北部工业园工业北路1号） | ||