取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉治疗淋巴瘤的用途

摘要

本发明涉及：-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或含有它作为单一活性剂的药物组合物、或a)所述化合物或含有所述化合物的药物组合物与b)一或多种其它活性剂的联用药，用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)；-a)所述化合物和b)一或多种其它活性剂的联用药；-包含所述化合物作为单一活性剂的药物组合物，用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)；-含有a)所述化合物和b)一或多种其它活性剂的联用药的药物组合物；-改变与PI3K异构型、BTK和IKK表达、NFKB途径的BCR活化、BCR下游活化、c-Myc、EZH2有关的生物标志物，用于预测癌症患者对于所述化合物的敏感性和/或耐受性的用途，以及提供基于基本原理的本文所定义的协同作用的联用药，以提高敏感性和/或克服耐受性；和-测定PI3K异构型的一或多种表达的构成、BTK和IKK、BCR活化、NFKB途径的BCR下游活化、c-Myc、EZH2水平的方法。

主权项

下列通式的2,3‑二氢咪唑并[1,2‑c]喹唑啉化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R¹代表‑(CH₂)_n‑(CHR⁴)‑(CH₂)_m‑N(R⁵)(R^5’)；R²代表任选被1、2或3个R⁶基团取代的杂芳基；R³代表烷基或环烷基；R⁴代表氢、羟基或烷氧基；R⁵和R^5'可以相同或不同，并且独立地是氢、烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基，或R⁵和R^5'可以与它们键合的氮原子结合在一起，形成3‑7元含氮杂环，其任选含有至少一个额外的选自氧、氮或硫的杂原子，并且可以任选被一个或多个R^6'基团取代，或R⁴和R⁵可以与它们键合的原子结合在一起，形成5‑6元含氮杂环，其任选含有一个或多个氮、氧或硫原子，并且可以任选被一个或多个R^6'基团取代；R⁶在每次出现时可以相同或不同，并且独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环基烷基、烷基‑OR⁷、烷基‑SR⁷、烷基‑N(R⁷)(R^7')、烷基‑COR⁷、‑CN、‑COOR⁷、‑CON(R⁷⁾(R^7')、‑OR⁷、‑SR⁷、‑N(R⁷)(R^7')或‑NR⁷COR⁷，其每个可以任选被一个或多个R⁸基团取代；R^6'在每次出现时可以相同或不同，并且独立地是烷基、环烷基烷基或烷基‑OR⁷；R⁷和R^7'在每次出现时可以相同或不同，并且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；R⁸在每次出现时独立地是硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；n是1‑4的整数，m是0‑4的整数，条件是，当R⁴和R⁵与它们键合的原子一起形成3‑7元含氮环时，n + m≤4；作为单一活性剂，或含有这种化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，用于制备治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)药物的用途。