一种重酒石酸间羟胺的合成方法

摘要

本发明公开了一种重酒石酸间羟胺的合成方法，具体说是提供一种利用手性催化的办法合成重酒石酸间羟胺的方法。本发明以金鸡纳生物碱、水合醋酸铜和少量咪唑组成的手性催化剂体系催化间羟基苯甲醛和硝基乙烷的手性加成反应，得到占优势的所需立体构型的加成产物后，再用氢气在Pd-C存在下还原硝基到胺得到间羟胺，间羟胺再与L(+)-酒石酸成盐得到终产品重酒石酸间羟胺。该合成方法避开了酶催化剂的使用，合成反应原料易得，手性催化剂容易购买或自己制备，合成步骤相对较少，手性控制的效率较高，对映选择性高，产率好，而且反应操作容易控制、安全可靠，能够为后期工业化放大生产奠定基础。

主权项

一种重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于,采用以下六种方法中的任意一种：方法一,包括如下步骤：称取0.15克间羟基苯甲醛，加入1.5ml硝基乙烷和5ml无水乙醇后搅拌下溶解，降温到‑20℃，加入0.01克咪唑，0.012克醋酸铜一水合物和0.01克辛可宁，于‑20∽‑25℃搅拌反应35h,至反应物间羟基苯甲醛不再减少为止；在搅拌下用浓度为20％的盐酸调反应液的pH值至3，80℃减压下旋转蒸干溶剂；加10ml水溶解产物后，用3×10ml乙酸乙酯分3次萃取，合并乙酸乙酯相，50℃减压下旋转蒸干溶剂得粗产物；用9ml二氯甲烷溶解粗产物后，室温放置，析出的结晶60℃干燥，得到0.11克(R,S),(S,R)对映体过量75％的加成反应产物；将该结晶用15ml无水乙醇溶解，加入10mg的Pd‑C,用氢气交换反应瓶中的空气两次后，于室温22∽28℃下通氢气反应38h，TLC监测反应接近完成；过滤除去Pd‑C后，60℃减压下旋转蒸干溶剂得氢化产物，即间羟胺粗品,其(R,S)对映体过量90％；加入5ml L‑(+)‑酒石酸无水乙醇饱和溶液溶解间羟胺粗品后于4℃放置12h,析出产品重酒石酸间羟胺0.076克；用无水乙醇重结晶一次后,得到终产品重酒石酸间羟胺0.054克；方法二,包括如下步骤：称取1.22克间羟基苯甲醛，加入3ml硝基乙烷和40ml无水乙醇后搅拌下溶解，降温到‑23℃，加入0.1克咪唑，0.07克醋酸铜一水合物和0.07克辛可宁，于‑20∽‑25℃搅拌反应40h,至反应物间羟基苯甲醛接近反应完全为止；在搅拌下用浓度为20％的盐酸调反应液的pH值至2，80℃减压下旋转蒸干溶剂；加10ml水溶解产物后，用4×25ml乙酸乙酯分4次萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥过夜后滤出，50℃减压下旋转蒸干溶剂得粗产物；用15ml三氯甲烷溶解粗产物后，室温放置，析出的结晶60℃干燥，得到0.76克(R,S),(S,R)对映体过量82％的加成反应产物；将该结晶用45ml无水乙醇溶解，加入60mg的Pd‑C,用氢气交换反应瓶中的空气两次后，于室温27‑34℃下通氢气反应38h，TLC监测反应接近完成；过滤除去Pd‑C后，60℃减压下旋转蒸干溶剂,得氢化产物，即间羟胺粗品,其(R,S)对映体过量92％；加入10ml L‑(+)‑酒石酸无水乙醇饱和溶液,溶解间羟胺粗品后,于4℃放置17h,析出产品重酒石酸间羟胺0.55克；用无水乙醇重结晶一次后,得到终产品重酒石酸间羟胺0.42克；方法三,包括如下步骤：称取6.0克间羟基苯甲醛，加入10ml硝基乙烷和90ml无水乙醇后搅拌下溶解，降温到‑20℃，加入0.5克咪唑，0.4克醋酸铜一水合物和0.4克辛可宁，于‑15∽‑20℃搅拌反应40h,至反应物间羟基苯甲醛不再减少为止；在搅拌下用浓度为20％的盐酸调反应液的pH值至3，80℃减压下旋转蒸干溶剂；加50ml水溶解产物后，用3×50ml乙酸乙酯分3次萃取，合并乙酸乙酯相，50℃减压下旋转蒸干溶剂,得粗产物；用30ml二氯乙烷溶解粗产物后，室温放置，析出的结晶60℃干燥，得到4.3克(R,S),(S,R)对映体过量80％的加成反应产物；将该结晶用60ml无水乙醇溶解，加入0.25克的Pd‑C,用氢气交换反应瓶中的空气两次后，于室温27‑32℃下通氢气反应42h，TLC监测反应接近完成；过滤除去Pd‑C后，60℃减压下旋转蒸干溶剂,得氢化产物，即间羟胺粗品,其(R,S)对映体过量95％；加入35ml L‑(+)‑酒石酸无水乙醇饱和溶液溶解间羟胺粗品后,于4℃放置15h,析出产品重酒石酸间羟胺2.86克；用无水乙醇重结晶一次后得到终产品重酒石酸间羟胺2.4克；方法四,包括如下步骤：称取24克间羟基苯甲醛，加入50ml硝基乙烷和220ml无水乙醇后搅拌下溶解，降温到‑22℃，加入1.0克咪唑，1.6克醋酸铜一水合物和1.6克奎尼丁，于‑22∽‑25℃搅拌反应45h,至反应物间羟基苯甲醛不再减少为止；在搅拌下用20％的盐酸调反应液的pH值至4，80℃减压下旋转蒸干溶剂；加100ml水溶解产物后，用4×100ml乙酸乙酯分4次萃取，合并乙酸乙酯相，50℃减压下旋转蒸干溶剂,得粗产物；用100ml三氯甲烷溶解粗产物后，室温放置，析出的结晶60℃干燥，得到10.1克(R,S),(S,R)对映体过量65％的加成反应产物；将该结晶用100ml无水乙醇溶解，加入0.8克的Pd‑C,用氢气交换反应瓶中的空气两次后，于室温27‑35℃下通氢气反应43h，TLC监测反应接近完成；过滤除去Pd‑C后，60℃减压下旋转蒸干溶剂,得氢化产物，即间羟胺粗品,其(R,S)对映体过量86％；加入85ml L‑(+)‑酒石酸无水乙醇饱和溶液溶解间羟胺粗品后,于4℃放置10h,析出产品重酒石酸间羟胺6.76克；用无水乙醇重结晶一次后,得到终产品重酒石酸间羟胺4.64克；方法五,包括如下步骤：称取1.22克间羟基苯甲醛，加入2ml硝基乙烷和23ml无水乙醇后搅拌下溶解，降温到‑23℃，加入0.1克2,4,5‑三甲基咪唑，0.07克醋酸铜一水合物和0.07克辛可宁，于‑20∽‑23℃搅拌反应42h,至反应物间羟基苯甲醛接近反应完全为止；在搅拌下用浓度为20％的盐酸调反应液的pH值至3，80℃减压下旋转蒸干溶剂；加10ml水溶解产物后，用4×25ml乙酸乙酯分4次萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥过夜后滤出，50℃减压下旋转蒸干溶剂,得粗产物；用15ml三氯甲烷溶解粗产物后，室温放置，析出的结晶60℃干燥，得到0.77克(R,S),(S,R)对映体过量83％的加成反应产物；将该结晶用40ml无水乙醇溶解，加入50mg的Pd‑C,用氢气交换反应瓶中的空气两次后，于室温23‑30℃下通氢气反应43h，TLC监测反应接近完成；过滤除去Pd‑C后，60℃减压下旋转蒸干溶剂,得氢化产物，即间羟胺粗品,其(R,S)对映体过量88％；加入10ml L‑(+)‑酒石酸无水乙醇饱和溶液溶解间羟胺粗品后,于4℃放置20h,析出产品重酒石酸间羟胺0.55克；用无水乙醇重结晶一次后,得到终产品重酒石酸间羟胺0.40克；方法六,包括如下步骤：称取1.22克间羟基苯甲醛，加入2ml硝基乙烷和23ml无水乙醇后搅拌下溶解，降温到‑23℃，加入0.1克2,4,5‑三甲基咪唑，0.07克醋酸铜一水合物和0.07克奎尼丁，于‑22∽‑24℃搅拌反应44h,至反应物间羟基苯甲醛接近反应完全为止；在搅拌下用浓度为20％的盐酸调反应液的pH值至2，80℃减压下旋转蒸干溶剂；加10ml水溶解产物后，用4×20ml乙酸乙酯分4次萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥过夜后滤出，50℃减压下旋转蒸干溶剂得粗产物；用15ml三氯甲烷溶解粗产物后，室温放置，析出的结晶60℃干燥，得到0.70克(R,S),(S,R)对映体过量80％的加成反应产物；将该结晶用30ml无水乙醇溶解，加入60mg的Pd‑C,用氢气交换反应瓶中的空气两次后，于室温22‑30℃下通氢气反应40h，TLC监测反应接近完成；过滤除去Pd‑C后，60℃减压下,旋转蒸干溶剂,得氢化产物，即间羟胺粗品,其(R,S)对映体过量85％；加入10ml L‑(+)‑酒石酸无水乙醇饱和溶液溶解间羟胺粗品后,于4℃放置17h,析出产品重酒石酸间羟胺0.55克；用无水乙醇重结晶一次后,得到终产品重酒石酸间羟胺0.40克。