一种丹酚酸A冻干粉针及其制备药物用途

摘要

本发明涉及一种丹酚酸A冻干粉针用于制备预防和治疗缺血性心脏病药物的用途，所述丹酚酸A冻干粉针包括含丹酚酸A主份原料，填充剂和抗氧剂；其中所述冻干粉针的各成份按下列重量配比制成：含丹酚酸A主份原料10g～80g，填充剂10g～80g，抗氧剂为制成总量的0.01％～0.2％，其中所述填充剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖中的任意一种或几种，所述抗氧剂选自维生素C、硫脲、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的任意一种或几种，其中所述含丹酚酸A主份原料中丹酚酸A含量大于93％，小于100％，还包括4个其他成分：紫草酸0.1％～2％，迷迭香酸0.1％～2％，丹酚酸B0.1％～2％，丹酚酸C0.1％～2％。

主权项

丹酚酸A冻干粉针的制备方法，所述丹酚酸A冻干粉针用于制备预防和治疗缺血性心脏病药物，所述丹酚酸A冻干粉针包括含丹酚酸A主份原料，填充剂和抗氧剂；其中所述冻干粉针的各成份按下列重量配比制成：含丹酚酸A主份原料10g～80g，填充剂10g～80g，抗氧剂为制成总量的0.01％～0.2％，其中所述填充剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖中的任意一种或几种，所述抗氧剂选自维生素C、硫脲、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的任意一种或几种，其中所述含丹酚酸A主份原料中丹酚酸A含量大于93％，小于100％，还包括4个其他成分：紫草酸0.1％～2％，迷迭香酸0.1％～2％，丹酚酸B 0.1％～2％，丹酚酸C 0.1％～2％，所述丹酚酸A冻干粉针采用如下制备方法获得：取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径1mm～5mm颗粒，每次加3～15倍量、45～95℃水温浸提取，同时以10～50转/分速度搅拌，或加3～15倍量水煎煮提取，共提取1～3次，每次提取1～4小时；提取液减压浓缩至相对密度在60℃测定为1.0～1.25，加入乙醇使含醇量在50％～85％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至无醇味，得丹参提取液；或者取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径1mm～5mm颗粒，每次加3～15倍量30％～60％乙醇回流提取，每次提取1～4小时，共提取1～3次；减压回收乙醇并浓缩至无醇味，得丹参提取液；上述丹参提取液加水稀释至每1ml含丹酚酸B 1～30mg，水溶液用碱调pH至3.5～6.5，加入与丹酚酸B摩尔百分比0.1～3％氯化锌作为催化剂，在100～140℃温度加热转化1～6小时；转化液调pH值至2.5～4.5，静置、离心，上清液减压浓缩至每1ml含丹酚酸A1～10mg，经HPD‑100大孔树脂柱层析分离，丹酚酸A上样量与大孔吸附树脂比为1∶35～1∶70，树脂柱径高比为1∶4～1∶30，分别用1～8倍柱体积水、1～10倍柱体积10％～40％乙醇洗脱，除去杂质，再用2～10倍柱体积20％～60％乙醇洗脱，HPLC检测，收集含有丹酚酸A的20％～60％乙醇洗脱部分，减压回收乙醇并浓缩至无醇味；水溶液浓缩至每1ml含1‑10mg丹酚酸A的溶液，通过聚酰胺层析柱分离，丹酚酸A上样量与聚酰胺比为1∶5～1∶25，树脂柱径高比为1∶4～1∶25，分别用1～10倍柱体积水、5～20倍柱体积20％～60％乙醇溶液洗脱除杂，再用4～15倍柱体积40％～90％乙醇溶液洗脱，收集含有丹酚酸A的40％～90％乙醇溶液部分，减压回收乙醇并浓缩至无醇味水溶液；水溶液浓缩，调酸pH至2.0～4.0，用水溶液1‑8倍量的叔丁基甲基醚，分2～6次萃取，分离有机层，减压回收叔丁基甲基醚，制成每1ml含丹酚酸A1g～10g的萃取液，加入1～3倍量硅胶，搅拌，挥干；把搅拌样硅胶加到已装好的5～20倍量干硅胶柱上，硅胶柱径高比为1∶4～1∶25，以正戊烷‑叔丁基甲基醚为洗脱剂，梯度洗脱，分别用体积比为4∶6的正戊烷‑叔丁基甲基醚洗脱6～30倍柱体积，体积比为6∶4的正戊烷‑叔丁基甲基醚洗脱6～30倍柱体积，减压回收洗脱剂，回收有机溶剂后的丹酚酸A加5～20倍量水溶解，微波真空干燥，得所述含丹酚酸A主份原料，取含丹酚酸A主份原料10g～80g加注射用水1500～2800ml搅拌使溶解，用碱调pH值4.0～5.0，再加入所述填充剂使其溶解，再加入所述抗氧剂，搅拌使溶解混匀，再加入活性炭0.5～2g搅拌吸附，滤过除去活性炭，加注射用水灌装成瓶，送入冻干机再进行冷冻干燥，其中所述冷冻干燥包括如下步骤：A、冷冻：以20℃～30℃/h速度降温至‑40℃～‑45℃，保温冷冻10～16小时；B、升华：抽真空至0.3mbar以下，在10～14小时内将冻结的丹酚酸A制剂温度上升到‑23℃～‑27℃，维持‑23℃～‑27℃真空干燥6～8小时；C、干燥：继续升温，以0.5℃～1.0℃/min均匀升温至40℃～45℃，维持40℃～45℃干燥2～5小时后，将样品温度降至室温，加盖，即得丹酚酸A冻干粉针。