用作ＮＩＫ抑制剂之新的１－（４－嘧啶基）－１Ｈ－吡唑并［３，２－ｃ］吡啶衍生物

摘要

明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防之药物试剂，并且具体来说涉及NF-κB诱导之激酶(NIK，也称为MAP3K14)之抑制剂，该等抑制剂可用于治疗如下疾病，如：癌症、发炎性病症、代谢失调以及自身免疫疾病。本发明还针对包含此类化合物之药物组成物；针对制备此类化合物和组成物之方法；并且针对此类化合物或药物组成物用于预防或治疗疾病之用途，该等疾病如癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢失调以及自身免疫疾病。

主权项

一种式(I)化合物：

或其一互变异构物或立体异构形式，其中R1选自下组：氢；C1-6烷基；以及被一个或多个氟取代基取代之C1-6烷基；R2选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代之C1-6烷基；C3-6环烷基；以及Het1；Het1系一选自下组之杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，该等基团各自可以可随意地被一个或两个独立地选自以下各项之取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个氟取代基取代之C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代之C1-4烷基氧基；或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成一C3-6环烷基；R3选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；以及被一个或多个独立地选自氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b的取代基取代之C1-6烷基；R3a和R3b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；R4选自下组：氢；卤素；C1-4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代之C1-4烷基；R5选自下组：氢；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代之C1-6烷基；氰基；被一选自下组之取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4
烷基以及Het2；以及-C(=O)-NR5cR5d；R5a和R5b各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；R5c和R5d各自独立地选自下组：氢；可随意地被Het3取代的C1-6烷基；以及被一选自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基之取代基取代的C2-6烷基；R5x和R5y各自独立地选自氢和C1-4烷基的组；Het2系一选自下组之杂环基：哌啶基、哌基、四氢哌喃基、吡咯啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，该等基团各自可以可随意地被一个或两个独立地选自以下各项之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代之C1-4烷基；Het3系一选自下组之杂环基：哌啶基、哌基、四氢哌喃基、吡咯啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，该等基团各自可以可随意地被一个或两个独立地选自以下各项之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代之C1-4烷基；或R5c和R5d连同它们所连接的氮原子一起形成一个Het4基团；其中Het4系一选自下组之杂环基：哌啶基、吡咯啶基、氮杂环丁烷基、哌基以及啉基，该等基团各自可以可随意地被一个或两个独立地选自以下各项之取代基取代：氟、C1-4烷基、被一个或多个氟取代基取代之C1-4烷基；以及被一个-OH取代的C1-4烷基；R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代之C1-6烷基；被一个-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(=O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被一个或多个氟取代基取代之-OC1-6烷基；被一个Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一个选自-NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的组之取代基取代之-OC2-6烷基；以及-C(=O)-NR6aR6b；R6a、R6c以及R6d各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且R6b选自氢、C1-4
烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或R6a和R6b连同它们所连接的氮原子一起形成一选自下组之杂环基：哌啶基、哌基、啉基、吡咯啶基以及氮杂环丁烷基，该等基团各自可以可随意地被一个C1-4烷基或被一个或多个氟取代基取代之C1-4烷基取代；R6x系氢或C1-4烷基，并且R6y系C1-4烷基；Het5系一选自下组之杂环基：哌啶基、哌基、啉基、四氢哌喃基、吡咯啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，该等基团各自可以可随意地被一个或两个独立地选自以下各项之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代之C1-4烷基；R7选自下组：氢、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；R8选自下组：氢、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可随意地被一个或多个各自独立地选自下组之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b、R8c以及R8f各自独立地选自下组：氢；可以可随意地被一个选自Het8的取代基取代之C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R8d选自下组：可以可随意地被一个选自以下各项的取代基取代之C1-6
烷基：-NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6环烷基；R8e选自下组：可以可随意地被一个选自Het8的取代基取代之C1-6烷基；C3-6环烷基；以及被一个选自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R8x和R8y各自独立地选自氢和C1-4烷基；Het6系一选自下组之杂环基：啉基、哌啶基、哌基、四氢哌喃基、吡咯啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，该等基团各自可以可随意地被一个或两个独立地选自以下各项之取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6环烷基、被一个-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代之C1-4烷基；Het7系一选自下组之杂环基：啉基、哌啶基、哌基、四氢哌喃基、吡咯啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，该等基团各自可以可随意地被一个或两个独立地选自以下各项之取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一个-OC1-4烷基取代之C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代之C1-4烷基；Het8系一选自下组之杂环基：哌基、啉基、哌啶基、四氢哌喃基、吡咯啶基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，该等基团各自可以可随意地被一个或两个独立地选自以下各项之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一个或多个氟取代基取代之C1-4烷基；并且R9系氢或C1-4烷基；或其一药学上可接受之加成盐或一溶剂合物。