NK-3受体选择性拮抗剂化合物、药物组合物以及在NK-3受体介导的疾病中的使用方法

摘要

本发明涉及式I的新型化合物和它们作为治疗性化合物的用途。

主权项

式I的化合物:及其药学可接受的盐，其中Ar¹是5元至6元芳基或杂芳基、3元至6元环烷基或C3‑C6烷基,所述芳基、杂芳基或环烷基中的每一个任选地被一个或多个选自下列各项的基团取代：卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氨基，或与所述芳基稠合的可以是一个或多个芳基部分，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基；L¹是任选地被选自卤素、甲基或乙基的一个或多个基团取代的C₁‑C₂亚烷基，条件是R^2’与R²一起形成氧代取代基，或L¹是羰基或磺酰基，或L¹是–(C＝O)‑CH₂‑，其中C＝O连接到哌嗪氮且CH₂连接到Ar¹；R¹是H、C₁‑C₄烷基、芳基或芳烷基，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自卤素或羟基的一个或多个基团取代；R^1’是H或C₁‑C₄烷基；R²是H或C₁‑C₄烷基；R^2’是H或C₁‑C₄烷基,或，当L¹是任选地被选自卤素、甲基或乙基的一个或多个基团取代的C₁‑C₂亚烷基时，R^2’与R²一起形成氧代取代基；R³是H或任选地被一个羟基取代的C₁‑C₄烷基；R^3’是H或C₁‑C₄烷基；X¹和X²是N，其中X¹＝X²＝N；L²是单键或羰基,Ar²是5元至6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、烷基、羟基烷基、卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基磺酰基烷基，或与所述杂芳基稠合的可以是一个或多个环烷基或芳基部分，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷氧基、环烷基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基；且其中，当：R¹、R^1’、R²、R^2’、R³、R^3’是H，且L¹是羰基，且L²是单键,且Ar¹是任选地被选自卤素、氰基、C1‑C3烷基的一个或多个基团取代的6元芳基，且Ar²是5元至6元芳基或杂芳基，其任选地被选自卤素、C1‑C3烷基的一个或多个基团取代，或与任选地被一个或多个另外的卤素、C1‑C3烷基、羟基、甲氧基取代的芳基或杂芳基稠合时,则,Ar¹是苯基、3‑卤代苯基、4‑卤代苯基、2,3‑二氯苯基、2,4‑二氟苯基、2,5‑二卤代苯基、2,6‑二氟苯基、2,6‑二氯苯基、3,4‑二卤代苯基、3,5‑二卤代苯基、3,4,5‑三卤代苯基、2‑氰基苯基、3‑氰基苯基、4‑氰基苯基、2,3‑二氰基苯基、2,4‑二氰基苯基、3,5‑二氰基苯基、3‑氰基‑4‑卤代苯基、4‑(C1‑C3烷基)苯基、3,4‑二(C1‑C3烷基)苯基、3,5‑二(C1‑C3烷基)苯基，且Ar²是2‑(C1‑C3烷基)噻唑‑4‑基、5‑(C1‑C3烷基)噻唑‑4‑基、吡啶‑2‑基、4‑卤代吡啶‑2‑基、4‑(C1‑C3烷基)吡啶‑2‑基、5‑(C1‑C3烷基)吡啶‑2‑基、6‑(C1‑C3烷基)吡啶‑2‑基、喹啉‑2‑基、异喹啉‑3‑基、8‑卤代喹啉‑2‑基、苯并噻唑‑2‑基、4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑基；其中，除非另外指出：烷基包含1至6个碳原子；环烷基包含3至10个碳原子；杂环基含有3至10个环原子，并且每个含有杂原子的环可以具有1、2、3或4个选自N、O和/或S原子的杂原子，并且所述碳原子中的任何一个均可以被氧代取代；芳基含有5至12个碳原子；杂芳基含有5至12个碳原子，并且在至少一个芳香环中，一个或者多个碳原子被N、O和/或S原子取代；具有以下附带条件:‑Ar¹不是取代的或未取代的吡唑并[1,5‑a]吡啶‑2‑基部分，也不是取代的或未取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑2‑基部分；且所述式I的化合物不是下列各项中的任一个:(2,4‑二氯苯基)(3‑(吡啶‑2‑基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)甲酮；(2,4‑二氟苯基)(3‑(吡啶‑2‑基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)甲酮；(3‑氯苯基)(3‑(吡啶‑2‑基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)甲酮；2‑(3‑(吡啶‑2‑基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7‑羰基)苄腈；(2,6‑二氯苯基)(3‑(吡啶‑2‑基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)甲酮,(2,3‑二氯苯基)(3‑(吡啶‑2‑基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)甲酮,(2,3‑二氯苯基)(3‑(5‑甲基吡啶‑2‑基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)甲酮,(2,3‑二氯苯基)(3‑(6‑甲基吡啶‑2‑基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)甲酮。