一种适合工业放大生产普拉曲沙的制备方法

摘要

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及是抗癌药10-Propargyl-10-deazaaminopterin普拉曲沙（Pralatrexate）及其中间体的合成。本发明提供一种操作更简便、产品有关杂质含量更低、中间体纯化更容易，避免了柱层析的纯化方式，可应用于大规模生产普拉曲沙原料药及其重要中间体的制备与纯化方法。

主权项

一种适合工业放大生产普拉曲沙的制备方法：其特征是包括下列步骤：(1)将对羧基苯乙酸溶解于甲醇中，对甲苯磺酸催化酯化，生成白色固体中间体B(4‑甲酸甲酯苯乙酸甲酯)；(2)4‑甲酸甲酯苯乙酸甲酯与NaH作用脱去一个氢，再与溴丙炔发生亲电取代反应生成白色中间体C(α‑炔丙基‑(4‑甲酸甲酯)‑苯乙酸甲酯)，所述步骤(2)中滴加中间体B的温度是10～15℃，滴加溴丙炔的温度是‑20℃～‑10℃；(3)α‑炔丙基‑(4‑甲酸甲酯)‑苯乙酸甲酯与NaH作用脱去一个氢，与6‑(溴甲基)‑2,4‑蝶啶二胺氢溴酸盐发生亲电取代反应生成咖啡色固体中间体E(10‑炔丙基‑10‑甲酯基‑4‑脱氧‑4‑氨基‑10‑去氮杂蝶酸甲酯)，所述步骤(3)中所用溶剂为DMF；(4)10‑炔丙基‑10‑甲酯基‑4‑脱氧‑4‑氨基‑10‑去氮杂蝶酸甲酯经水解生成乳黄色固体中间体F(10‑炔丙基‑10‑羧基‑4‑脱氧‑4‑氨基‑10‑去氮杂蝶酸)；(5)10‑炔丙基‑10‑羧基‑4‑脱氧‑4‑氨基‑10‑去氮杂蝶酸脱羧生成中间体G(10‑炔丙基‑4‑脱氧‑4‑氨基‑10‑去氮杂蝶酸)，中间体G与L‑谷氨酸二乙酯盐酸盐发生酰化反应生成黄色固体中间体H(10‑炔丙基‑10‑去氮杂氨基蝶呤二乙酯)；(6)10‑炔丙基‑10‑去氮杂氨基蝶呤二乙酯经水解生成乳黄色固体终产品10‑炔丙基‑10‑去氮杂氨基蝶呤。