一种卡培他滨的工业化制备方法

摘要

本发明对卡培他滨原料药的合成工艺进行了优化，特别是针对卡培他滨的纯化方法进行了改良，适合工业化生产，并显著降低了卡培他滨原料药中有关杂质的数量和限度，提高了卡培他滨原料药的质量。

主权项

一种卡培他滨的工业化制备方法，包括：(1)将5‑氟胞嘧啶1和HMDS反应所得白色固体粉末和5‑脱氧‑1,2,3‑三乙酰脱氧核糖2在SnCl₄的作用下发生缩合反应得白色晶体2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷3，其反应式如下：(2)将化合物2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷3与氯甲酸正戊酯4在吡啶或三乙胺的作用下，发生酰基化反应得2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟‑N‑[(戊氧基)羰基]胞苷5，其反应式如下：(3)将2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟‑N‑[(戊氧基)羰基]胞苷5于甲醇中用碱于‑10℃至‑2℃水解得卡培他滨6，然后经过卤代烷烃与低沸点烷烃类溶剂混合溶剂重结晶可得杂质含量低于现有标准的卡培他滨原料药，其反应式如下：