一种雷迪帕韦的制备方法

摘要

本发明公开了一种雷迪帕韦的制备方法，无需色谱柱分离，降低了原料成本，通过简单的沉淀或结晶的提纯手段，即可得到高纯度的产品，为大规模工业化生产提供了可行的工艺条件。

主权项

一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：包括：1)如式Ⅰ所示，氮气保护下，式(i)化合物与碳酸钾、丙酮混合，33～37℃搅拌反应2.5～3.5h后加入式(ii)化合物和碘化钠，33～37℃反应2.5～3.5h且式(ii)化合物反应完全后，加入水将反应体系降温至8～17℃，搅拌反应0.5～1.5h，固液分离，固体部分用体积比为1:3.5～4.5的丙酮‑水混合液洗涤，烘干，得到式(iii)化合物；2)如式Ⅰ所示，式(iii)化合物与醋酸铵、甲苯和2‑甲氧基乙醇混合，88～92℃反应17.5～18.5h且式(iii)化合物反应完全后，降温至53～57℃，析出固体，滴加正庚烷，53～57℃再搅拌反应0.5～1.5h，降温至18～22℃，再搅拌反应1.5～2.5h后，固液分离，固体部分用正庚烷泼洗，烘干，得到式(iv)化合物；3)如式Ⅱ所示，式(v)化合物与双戊酰二硼、丙酸钾、1,1’‑双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯和乙酸异丙酯混合，在氮气保护下，73～77℃反应2.5～3.5h且式(v)化合物反应完全后，降温至室温，固液分离，固体部分用乙酸乙酯洗涤，合并滤液部分及洗涤液的有机相并用水洗涤，取有机相干燥，得到式(vi)中间体；取得到的式(vi)中间体与式(iv)化合物、乙腈、碳酸氢钠、醋酸钯、三苯基膦混合后，氮气保护下，73～77℃反应14.5～15.5h且式(iv)化合物反应完全后，降温至室温，固液分离，固体部分用乙酸乙酯洗涤，合并滤液部分及洗涤液的有机相并依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机相干燥，得到式(vii)化合物；4)如式Ⅲ所示，式(vii)化合物与乙腈、1.4～1.6M的盐酸混合，63～67℃反应5.5～6.5h且式(vii)化合物反应完全后，降温至43～47℃，滴加乙腈并在43～47℃搅拌反应0.5～1.5h，再在2h内逐渐降温至18～22℃，搅拌反应14.5～15.5h，固液分离，固体部分用乙腈泼洗，干燥，得到式(viii)化合物；5)如式Ⅳ所示，HOBt、Moc‑L‑缬氨酸与DMF混合，搅拌溶解后，加入EDC.HCl，搅拌25～35min后，降温至‑2～2℃，加入式(viii)化合物、N‑甲基吗啉，升温至23～27℃反应3.5～4.5h，加入水反应14.5～15.5h且式(viii)化合物反应完全后，加入体积比为1:0.8～1.2的乙酸乙酯‑水混合液，搅拌0.5～1.5h后，有机相依次用4.5～5.5％的NaHCO₃和水洗涤，合并有机相，干燥，得到油状物；油状物用DMF溶解后倒入水中析出固体，固液分离，固体部分烘干，得到式(ix)化合物，即为雷迪帕韦。