| 主权项 |
一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取1.5～2.5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35～45份浓度为0.2～0.4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.25～0.45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在冰浴条件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20～30％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；静置分层，弃水相，将有机相浓缩、精馏，得中间产物1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇；(2)取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，加热搅拌反应，冷却后，缓慢加入步骤(1)所得1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；加热搅拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烷和冰水，充分搅拌，至停止析出沉淀后过滤，洗涤滤饼，离心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重结晶，得中间产物1‑(2‑羟基‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑；(3)将所述1‑(2‑羟基‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑以重量比2～5：20～40溶解于二氯甲烷，在15～25℃缓慢滴加与所述1‑(2‑羟基‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至25～45℃后充分反应，冷却，得反应液；在所述反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，得中间产物1‑(2‑氯‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑；(4)将所述1‑(2‑氯‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑与2,6‑二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比1～8：1～8：1～5：30～50混合，加热回流反应4～6小时后，补加与所述1‑(2‑氯‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑重量比为0.1～1：1～8的无水碳酸钾，继续加热回流反应5～9小时，冷却，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；在所述浓缩物中加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～2的乙醚和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用；在冰浴、搅拌条件下，所述有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，依次使用乙醚和丙酮洗涤滤饼，干燥后，得硝酸布康唑粗品；(5)在所述硝酸布康唑粗品中加入乙醇，加热搅拌，蒸馏去除溶剂，冷却，过滤，干燥至恒重，即得。 |
