抑制BET蛋白的二氢吡啶并吡嗪酮

摘要

本发明涉及抑制BET蛋白、尤其是抑制BRD4的通式(I)的二氢吡啶并吡嗪酮类其中A、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和n具有说明书中给出的定义，涉及用于制备本发明化合物的中间体，涉及包含本发明化合物的药物组合物，并涉及其治疗和预防过度增生性疾病、尤其是肿瘤性疾病的用途。本发明还涉及BET蛋白抑制剂在病毒感染、神经退行性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和雄性能育性控制中的用途。

主权项

通式(I)的化合物其中A代表‑NH‑或‑O‑，X代表‑N‑，n代表0或1，R¹代表‑C(＝O)NR⁸R⁹或代表‑S(＝O)₂NR⁸R⁹，或代表噁唑啉‑2‑基，其可任选地被相同或不同的C₁‑C₃‑烷基取代基单取代或双取代，R²代表氢、卤素、氰基、C₁‑C₄‑烷基、C₂‑C₄‑烯基、C₂‑C₄‑炔基、卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑、C₁‑C₄‑烷氧基‑、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基‑、C₁‑C₄‑烷基硫基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷基硫基‑或‑NR¹⁰R¹¹，R³代表卤素、C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基‑、三氟甲基‑或氰基并可与芳香族体系中仍未被占用的任意位置连接，R⁴代表甲基或乙基，R⁵代表氢或C₁‑C₃‑烷基，R⁶代表氢或C₁‑C₃‑烷基，或R⁵和R⁶一起代表C₂‑C₅‑亚烷基，R⁷代表C₁‑C₆‑烷基、C₃‑C₈‑环烷基、4至8元杂环烷基、苯基或苯基‑C₁‑C₃‑烷基，其中C₁‑C₆‑烷基可任选地被相同或不同的取代基单取代、双取代或三取代，所述取代基选自氟、氧代、氰基、羟基、C₁‑C₃‑烷氧基‑和‑NR¹⁰R¹¹，其中所述苯基基团可在每种情况下任选地被相同或不同的取代基单取代、双取代或三取代，所述取代基选自卤素、氰基、C₁‑C₄‑烷基、C₂‑C₄‑烯基、C₂‑C₄‑炔基、C₁‑C₄‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑和卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基‑，其中4至8元杂环烷基可任选地被相同或不同的取代基单取代或双取代，所述取代基选自氧代、氟、氰基、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基‑、C₁‑C₄‑烷基羰基‑和C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑，R⁸代表C₁‑C₆‑烷基，其可任选地被相同或不同的取代基单取代、双取代或三取代，所述取代基选自羟基、氧代、氟、氰基、C₁‑C₄‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基‑、‑NR¹⁰R¹¹、C₃‑C₈‑环烷基、C₄‑C₈‑环烯基、4至8元杂环烷基、4至8元杂环烯基、C₅‑C₁₁‑螺环烷基、C₅‑C₁₁‑杂螺环烷基、桥连的C₆‑C₁₂‑环烷基、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基、C₆‑C₁₂‑二环烷基、C₆‑C₁₂‑杂二环烷基、苯基或5至6元杂芳基，其中C₃‑C₈‑环烷基、C₄‑C₈‑环烯基、4至8元杂环烷基、4至8元杂环烯基、C₅‑C₁₁‑螺环烷基、C₅‑C₁₁‑杂螺环烷基、桥连的C₆‑C₁₂‑环烷基、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基、C₆‑C₁₂‑二环烷基、C₆‑C₁₂‑杂二环烷基可在每种情况下任选地被氧代、C₁‑C₄‑烷基或C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑单取代，其中苯基和5至6元杂芳基可任选地被相同或不同的取代基单取代或双取代，所述取代基选自卤素、氰基、三氟甲基‑、C₁‑C₃‑烷基和C₁‑C₃‑烷氧基‑，或代表C₃‑C₆‑烯基或C₃‑C₆‑炔基，或代表C₃‑C₈‑环烷基、C₄‑C₈‑环烯基、C₅‑C₁₁‑螺环烷基‑、桥连的C₆‑C₁₂‑环烷基‑或C₆‑C₁₂‑二环烷基‑，其可任选地被相同或不同的取代基单取代或双取代，所述取代基选自羟基、氧代、氰基、氟、C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷氧基‑、三氟甲基‑、‑NR¹⁰R¹¹和4至8元杂环烷基，或代表4至8元杂环烷基、4至8元杂环烯基、C₅‑C₁₁‑杂螺环烷基、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基或C₆‑C₁₂‑杂二环烷基，其可任选地被相同或不同的取代基单取代或双取代，所述取代基选自羟基、氧代、氰基、氟、C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑、三氟甲基‑、‑NR¹⁰R¹¹、C₁‑C₄‑烷基羰基‑和C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑，或代表氢，R⁹代表氢或C₁‑C₃‑烷基，或R⁸和R⁹与它们连接的氮原子一起代表4至8元杂环烷基、4至8元杂环烯基、C₅‑C₁₁‑杂螺环烷基、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基或C₆‑C₁₂‑杂二环烷基，其可任选地被相同或不同的取代基单取代或双取代，所述取代基选自羟基、氧代、氰基、氟、C₁‑C₃‑烷基、C₃‑C₆‑环烷基、C₁‑C₃‑烷氧基‑、三氟甲基‑、‑NR¹⁰R¹¹、C₁‑C₄‑烷基羰基‑或C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑，R¹⁰和R¹¹彼此独立地代表氢或代表C₁‑C₆‑烷基，其可任选地被相同或不同的取代基单取代、双取代或三取代，所述取代基选自羟基、氧代和氟，或代表C₁‑C₄‑烷基羰基‑或C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑，或R¹⁰和R¹¹与它们连接的氮原子一起代表4至8元杂环烷基，其可任选地被相同或不同的取代基单取代或双取代，所述取代基选自羟基、氧代、氰基、氟、C₁‑C₃‑烷基、卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₃‑烷基‑、苄基或C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑，及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐。