磷酸二酯酶10A型的新型抑制剂化合物

摘要

本发明涉及式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐：在式I中，变量Het、A、X、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和Q如权利要求定义。式I的化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐是磷酸二酯酶10A型的抑制剂。因此，本发明还涉及式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述化合物因此适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，并适于改善与所述病症相关的症状和适于降低所述病症的风险。

主权项

一种式I化合物及其N‑氧化物、前药、互变异构体和水合物、以及它们的药学上可接受的盐：其中X为CR^x1R^x2或C(O)，其中R^x1和R^x2彼此独立地为氢、卤素、C₁‑C₄‑烷基、三甲基硅烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑氟代烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的C₃‑C₆‑环烷基、和氟代C₃‑C₆‑环烷基，或基团R^x1和R^x2与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的不相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；Y   为CR^y1R^y2或C(O)，其中R^y1和R^y2彼此独立地为氢、卤素、C₁‑C₄‑烷基、三甲基硅烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑氟代烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的C₃‑C₆‑环烷基、和氟代C₃‑C₆‑环烷基，或基团R^y1及R^y2与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的不相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和所述杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；前提是X和Y之一或两者为C(O)；A  为O、[C(R⁶,R⁷)]_k，其中k=1或2、OC(R⁶,R⁷)、C(R⁸)=C(R⁹)或C≡C；Het选自：i. 单环5或6元杂芳基，其具有1或2个氮原子和任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员，其未被取代或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基R^a；ii. 8、9或10元稠合双环杂芳基，其具有1个选自O、S和N的杂原子和任选1、2或3个氮原子作为环成员，其中所述稠合双环杂芳基未被取代或可带有1、2、3或4个相同或不同的取代基R^a；iii. 苯基，其携带具有1或2个氮原子和任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环杂芳基，除单环杂芳基以外，其可携带1、2或3个相同或不同的取代基R^aa，且其中杂芳基未被取代或带有1、2或3个基团R^a；R^a选自卤素、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑氟代烷氧基、C_3‑C₆‑环烷基、被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代C₃‑C₆‑环烷基、O‑C₃‑C₆‑环烷基、苄氧基、C(O)O‑(C₁‑C₄‑烷基)、O‑(C₁‑C₄‑烷基)‑CO₂H、C₁‑C₄‑烷基‑OR¹¹、C₁‑C₄‑烷基‑SR¹²、C₁‑C₄‑烷基‑NR¹³R¹⁴、C₁‑C₆‑烷氧基、OC₁‑C₄‑烷基‑OR¹¹、OC₁‑C₄‑烷基‑SR¹²、OC₁‑C₄‑烷基‑NR¹³R¹⁴、NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C₁‑C₄‑烷基‑NR¹³R¹⁴、‑NR¹⁵‑C(O)‑NR¹³R¹⁴、NR¹⁵‑C(O)O‑(C₁‑C₄‑烷基)、‑NR¹⁵‑SO₂‑R¹²、CN、‑SF₅、‑OSF₅、‑SO₂R¹²、‑SR¹²和三甲基硅烷基，或与相邻环原子结合的两个基团R^a也可形成直链C₃‑C₅烷二基，其中1或2个CH₂部分可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)₂或NR'取代，且其中烷二基未被取代或可带有1或2个选自以下的基团：卤素、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑烷氧基和C₁‑C₄‑氟代烷氧基；R^aa具有针对R^a所给含义之一或者一个基团R^aa也可为苯基或具有1或2个氮原子且任选另一选自O、S和N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基，其中苯基和杂芳基未被取代或可带有1、2或3个选自以下的基团：卤素、OH、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑卤代烷基、C₁‑C₄‑烷氧基和C₁‑C₄‑卤代烷氧基；Q为O或S；Z选自化学键、CH₂、O、O‑CH₂、C(O)O、C(O)、NR^Z、NR^Z‑CH₂、S(O)₂‑NR^Z、C(O)‑NR^Z、S、S(O)、S(O)₂、C(O)‑O‑CH₂、C(O)‑NR^Z‑CH₂、1,2‑乙烷二基、1,2‑乙烯二基和1,2‑乙炔二基，其中R^z选自氢、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷基羰基、C₁‑C₄‑烷基磺酰基和C₁‑C₄‑氟代烷基磺酰基；R¹选自苯基、萘基、C₃‑C₈‑环烷基、3至8元饱和或部分不饱和的杂单环基团、饱和或部分不饱和的7至10元杂双环基团、5或6元单环杂芳基和8至10元双环杂芳基，其中所述饱和或部分不饱和的杂单环和杂双环基团具有1、2、3或4个杂原子或含杂原子的基团作为环成员，所述杂原子或含杂原子的基团选自O、S、SO、SO₂和N，且其中所述5或6元单环杂芳基和8至10元双环杂芳基具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中C₃‑C₈‑环烷基、所述饱和或部分不饱和的杂单环和杂双环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团R^C1或一个基团Y'‑R^C2及0、1、2、3或4个基团R^C1；其中苯基、萘基、所述单环和双环杂芳族基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团R^C3或一个基团Y'‑R^C2及0、1、2、3或4个基团R^C3；其中R^C1选自卤素、OH、CN、NO₂、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₄‑烷基硫基、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、氰基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑氟代烷氧基、C₁‑C₄‑烷基磺酰基、C(O)R^h、Z'‑C(O)OR^b、Z'‑C(O)NR^cR^d、NR^gSO₂R^h、S(O)₂NR^cR^d和Z'‑NR^eR^f，其中R^b、R^g彼此独立地选自氢、C₁‑C₄‑烷基、C₂‑C₄‑烯基和C₁‑C₄‑氟代烷基，R^c、R^d彼此独立地选自氢、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑烷氧基和C₁‑C₄‑氟代烷氧基，R^e、R^f彼此独立地选自氢、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑羟基烷基、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基和C₁‑C₄‑氟代烷氧基，R^h选自C₁‑C₄‑烷基和C₁‑C₄‑氟代烷基，Z'为共价键或C₁‑C₄‑烷二基，或在相邻碳原子上结合的两个基团R^C1可形成稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的稠合5或6元杂环基团；或在同一碳原子处结合的两个基团R^C1可形成螺5或6元碳环基团或具有1或2个选自O、S和N的杂原子作为环成员的螺5或6元杂环基团，或在同一碳原子处结合的两个基团R^C1可形成氧原子，其中所述稠合基团和所述螺基团未被取代或带有1、2、3或4个基团R^C4；Y'为化学键、CH₂、O、O‑CH₂、C(O)、S(O)₂、NR^y'、NR^y'‑CH₂或NR^y'‑S(O)₂，其中R^y'选自氢、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷基羰基、C₁‑C₄‑烷基磺酰基和C₁‑C₄‑氟代烷基磺酰基；R^C2为选自以下的碳环或杂环基团：苯基、3至7元饱和或部分不饱和的单碳环基团、具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的3至7元饱和或部分不饱和的杂单环基团和具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳族基团，其中所述碳环和杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团R^C4；R^C3选自卤素、OH、CN、NO₂、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₄‑烷基硫基、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、氰基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑氟代烷氧基、C₁‑C₄‑烷基磺酰基、C(O)R^h、Z'‑C(O)OR^b、Z'‑C(O)NR^cR^d、NR^gSO₂R^h、S(O)₂NR^cR^d和Z'‑NR^eR^f，其中Z'、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^h的含义与上文定义相同，或在相邻碳原子上结合的两个基团R^C3可形成饱和或部分不饱和的稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和的稠合5或6元杂环基团，其中所述碳环和杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团R^C4；R^C4选自卤素、OH、CN、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、氰基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑氟代烷氧基、C₂‑C₆‑烯基、C(O)R^h、苄基、Z'‑C(O)OR^b、Z'‑C(O)NR^cR^d、S(O)₂NR^cR^d和Z'‑NR^eR^f，其中，Z'、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^h如上文所定义，或在同一原子上结合的两个基团R^C4可形成氧原子；R²选自氢、C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、C₁‑C₄‑烷基‑CN、C₁‑C₄‑烷基‑OR²¹、C₁‑C₄‑烷基‑SR²²、C₁‑C₄‑烷基‑NR²³R²⁴、C₁‑C₆‑氟代烷基、C₃‑C₆‑环烷基、C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基，其中最后两个基团中的环烷基部分未被取代、部分或完全氟代或被1、2或3个甲基取代，苯基、苯基‑C₁‑C₄‑烷基、5或6元杂芳基和5或6元杂芳基‑C₁‑C₄‑烷基，其中杂芳基具有1个选自O、S和N的杂原子作为环成员及0、1或2个另外的N原子作为环成员，且其中最后四个所提及基团中的苯基和杂芳基未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、OH、CN、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、氰基‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑氟代烷氧基、C₂‑C₆‑烯基、C(O)R^h、苄基、Z'‑C(O)OR^b、Z'‑C(O)NR^cR^d、S(O)₂NR^cR^d和Z'‑NR^eR^f，其中Z'、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^h如上文所定义；R³选自氢、卤素、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑氟代烷氧基、C₃‑C₆‑环烷基、被1、2或3个甲基取代的环丙基、氟代环丙基、OH、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、O‑C₃‑C₆‑环烷基、苄氧基、C(O)O‑(C₁‑C₄‑烷基)、O‑(C₁‑C₄‑烷基)‑CO₂H、C₁‑C₄‑烷基‑OR³¹、C₁‑C₄‑烷基‑SR³²、C₁‑C₄‑烷基‑NR³³R³⁴、OC₁‑C₄‑烷基‑OR¹¹、OC₁‑C₄‑烷基‑SR³²、OC₁‑C₄‑烷基‑NR³³R³⁴、NR³³R³⁴、C(O)NR³³R³⁴、C₁‑C₄‑烷基‑NR³³R³⁴、‑NR³⁵‑C(O)‑NR³³R³⁴、NR³⁵‑C(O)O‑(C₁‑C₄‑烷基)、‑NR³⁵‑SO₂‑R³²、苯基、CN、‑SF₅、‑OSF₅、‑SO₂R³²、‑SR³²和三甲基硅烷基；R⁴、R⁵彼此独立地选自氢、卤素、C₁‑C₄‑烷基、三甲基硅烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₄‑氟代烷氧基、C₃‑C₆‑环烷基，或基团R⁴、R⁵与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的非相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环基团未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；R⁶、R⁷彼此独立地选自氢、卤素、C₁‑C₄‑烷基、三甲基硅烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₄‑氟代烷氧基、C₃‑C₆‑环烷基，或基团R⁶、R⁷与其所结合的碳原子一起形成饱和的3至6元碳环或具有1或2个选自O、S和N的非相邻杂原子作为环成员的饱和的3至6元杂环，其中所述碳环和杂环未被取代或可带有1、2、3或4个选自氟和甲基的取代基；R⁸、R⁹彼此独立地选自氢、卤素、C₁‑C₄‑烷基和C₁‑C₄‑氟代烷基；所示部分C(R⁴,R⁵)‑A也可形成部分C(R⁸)=C(R⁹)、C≡C、C(R⁸)=C(R⁹)‑C(R⁶,R⁷)或C≡C‑C(R⁶,R⁷)，所示部分C(R⁴,R⁵)‑A也可形成环丙烷‑1,2‑二基或环丙烷‑1,2‑二基‑C(R⁶,R⁷)，其中所述环丙烷‑1,2‑二基部分未被取代或带有1或2个选自以下的基团：卤素、C₁‑C₄‑烷基、三甲基硅烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₁‑C₄‑烷氧基和C₁‑C₄‑氟代烷氧基；且其中R¹¹、R¹²、R²¹、R²²、R³¹和R³²彼此独立地选自氢、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₃‑C₆‑环烷基、C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基，其中R¹¹也可为C₁‑C₄‑烷基磺酰基和C₁‑C₄‑氟代烷基磺酰基；R¹³、R¹⁴彼此独立地选自氢、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₃‑C₆‑环烷基和C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基，或R¹³和R¹⁴与其所连接的N原子一起形成3至7元氮杂环，所述氮杂环可另外具有1、2或3个选自O、N、S、SO和SO₂的不同或相同杂原子或含杂原子的基团作为环成员且其可带有1、2、3、4、5或6个C₁‑C₄‑烷基取代基；R²³、R²⁴、R³³和R³⁴具有针对R¹³、R¹⁴所给含义之一；R¹⁵、R³⁵ 彼此独立地选自氢、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₃‑C₆‑环烷基和C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基；且R'为氢、氢、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟代烷基、C₃‑C₆‑环烷基或C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基。