杂环蒽酮类组蛋白甲基转移酶抑制剂及其医药用途

摘要

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类杂环蒽酮类组蛋白甲基转移酶抑制剂(I)、其制备方法及其医药用途。药理学实验证明本发明化合物对组蛋白甲基转移酶从分子水平到细胞水平具有良好的抑制作用，对肿瘤细胞株具有良好的抗增殖活性，具有合理的成药性参数，如适合的解离常数(pKa)、脂水分布系数(LogD，pH＝7.4)、水溶性及膜透过率。药代动力学的研究表明本发明化合物在大鼠体内分布较广，血浆清除率处在可接受的范围内，且具有较好的生物利用度。本发明化合物及其药物制剂可以用于治疗由于组蛋白甲基转移酶酶活性失调而导致的一系列疾病，例如，实体瘤，白血病、疟疾以及神经退行性等疾病。

主权项

通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ar代表W代表C、N、O或S；L代表C₁‑C₆的碳链；R₁代表卤素、羟基、‑NR_aR_b、硝酸酯基、硫氰基、C₁‑C₆烷氧基、C₂‑C₆不饱和烯氧基、C₁‑C₆烷基酰氧基或取代的C₆‑C₈苯基酰氧基，所述取代基是氢、卤素、甲氧基、硝基、羟基或NR_aR_b；R₂代表‑NR_aR_b、被0‑2个Z取代基取代的苯基、含有1‑2个选自N、O或S的五元、六元饱和或不饱和杂环或者含有该不饱和杂环的苯并杂环，其中取代基Z基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、C₁‑C₆的烷基、C₁‑C₆的烷氧基或C₁‑C₆的烷基胺基；R_a、R_b各自独立代表H、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆羟烷基或C₁‑C₆烷酰基；或R_a、R_b连接形成含有1‑2个N或O原子的5‑6元杂环；R₃代表单、双或三取代，取代基为H、卤素、C₁‑C₃烷氧基或C₁‑C₃烷硫基。