ROR-γ-T的亚甲基连接的喹啉基调节剂

摘要

本发明包括式(I)的化合物。其中：R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹如说明书中所定义。本发明还包括治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为类风湿性关节炎或牛皮癣。本发明还包括通过施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物而调节哺乳动物中RORγt活性的方法。

主权项

一种式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中：式IR¹为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N‑氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、唑基、异唑基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、二唑基或喹啉基；其中所述吡啶基、吡啶基N‑氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C_(1‑4)烷基、C(O)NH₂、C(O)NHC_(1‑2)烷基、C(O)N(C_(1‑2)烷基)₂、NHC(O)C_(1‑4)烷基、NHSO₂C_(1‑4)烷基、C_(1‑4)烷基、CF₃、CH₂CF₃、Cl、F、‑CN、OC_(1‑4)烷基、N(C_(1‑4)烷基)₂、‑(CH₂)₃OCH₃、SC_(1‑4)烷基、OH、CO₂H、CO₂C_(1‑4)烷基、C(O)CF₃、SO₂CF₃、OCF₃、OCHF₂、SO₂CH₃、SO₂NH₂、SO₂NHC_(1‑2)烷基、SO₂N(C_(1‑2)烷基)₂、C(O)NHSO₂CH₃或OCH₂OCH₃取代；并且任选地被至多两个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自Cl、C_(1‑2)烷基、SCH₃、OC_(1‑2)烷基、CF₃、‑CN和F；并且其中所述三唑基、唑基、异唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO₂CH₃、SO₂NH₂、C(O)NH₂、‑CN、OC_(1‑2)烷基、(CH₂)_(2‑3)OCH₃、SCH₃、CF₃、F、Cl和C_(1‑2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C_(1‑2)烷基取代；并且所述吡啶基、吡啶基‑N‑氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C(O)NHC_(1‑2)烷基、C(O)N(C_(1‑2)烷基)₂、NHC(O)C_(1‑4)烷基、NHSO₂C_(1‑4)烷基、C(O)CF₃、SO₂CF₃、SO₂NHC_(1‑2)烷基、SO₂N(C_(1‑2)烷基)₂、C(O)NHSO₂CH₃、SO₂CH₃、SO₂NH₂、C(O)NH₂、‑CN、OC_(1‑4)烷基、(CH₂)_(2‑3)OCH₃、SC_(1‑4)烷基、CF₃、F、Cl和C_(1‑4)烷基；R²为三唑基、吡啶基、吡啶基‑N‑氧化物、吡唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、吖丁啶‑3‑基、N‑乙酰基‑吖丁啶‑3‑基、N‑甲基磺酰基‑吖丁啶‑3‑基、N‑Boc‑吖丁啶‑3‑基、N‑乙酰基哌啶基、1‑H‑哌啶基、N‑Boc‑哌啶基、N‑C_(1‑3)烷基‑哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1‑(3‑甲氧基丙基)‑咪唑基、噻二唑基、二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自C_(1‑2)烷基、SCH₃、OC_(1‑2)烷基、CF₃、‑CN、F和Cl；并且所述吡啶基、吡啶基‑N‑氧化物、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个另外的取代基取代，所述取代基独立地选自SO₂CH₃、SO₂NH₂、C(O)NH₂、‑CN、OC_(1‑2)烷基、(CH₂)_(2‑3)OCH₃、SCH₃、CF₃、F、Cl或C_(1‑2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、唑基和异唑基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自SO₂CH₃、SO₂NH₂、C(O)NH₂、‑CN、OC_(1‑2)烷基、(CH₂)_(2‑3)OCH₃、SCH₃、CF₃、F、Cl和C_(1‑2)烷基；并且所述噻二唑基和二唑基任选地被C_(1‑2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH₃基团取代；R³为H、OH、OCH₃或NH₂；R⁴为H或F；R⁵为H、Cl、‑CN、CF₃、SC_(1‑4)烷基、OC_(1‑4)烷基、OH、C_(1‑4)烷基、N(CH₃)OCH₃、NH(C_(1‑4)烷基)、N(C_(1‑4)烷基)₂或4‑羟基‑哌啶基；R⁶为苯基、吡啶基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中所述嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基任选地被Cl、F、CH₃、SCH₃、OC_(1‑4)烷基、‑CN、CONH₂、SO₂NH₂或SO₂CH₃取代；并且其中所述苯基或所述吡啶基任选地被OCF₃、SO₂C_(1‑4)烷基、CF₃、CHF₂、吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、C_(1‑4)烷基、C_(3‑4)环烷基、OC_(1‑4)烷基、N(CH₃)₂、SO₂NH₂、SO₂NHCH₃、SO₂N(CH₃)₂、CONH₂、CONHCH₃、CON(CH₃)₂、Cl、F、‑CN、CO₂H、OH、CH₂OH、NHCOC_(1‑2)烷基、COC_(1‑2)烷基、SCH₃、CO₂C_(1‑4)烷基、NH₂、NHC_(1‑2)烷基或OCH₂CF₃取代至多两次；其中每个任选取代基的选择是独立的；并且其中所述吡唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、唑基和噻唑基任选地被CH₃取代；R⁷为H、Cl、‑CN、C_(1‑4)烷基、OC_(1‑4)烷基CF₃、OCF₃、OCHF₂、OCH₂CH₂OC_(1‑4)烷基、CF₃、SCH₃、C_(1‑4)烷基NA¹A²、CH₂OC_(2‑3)烷基NA¹A²、NA¹A²、C(O)NA¹A²、CH₂NHC_(2‑3)烷基NA¹A²、CH₂N(CH₃)C_(2‑3)烷基NA¹A²、NHC_(2‑3)烷基NA¹A²、N(CH₃)C_(2‑4)烷基NA¹A²、OC_(2‑4)烷基NA¹A²、OC_(1‑4)烷基、OCH₂‑(1‑甲基)‑咪唑‑2‑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CH₃、CF₃和OCH₃；A¹为H或C_(1‑4)烷基；A²为H、C_(1‑4)烷基、C_(1‑4)烷基OC_(1‑4)烷基、C_(1‑4)烷基OH、C(O)C_(1‑4)烷基或OC_(1‑4)烷基；或者A¹和A²可与它们连接的氮一起形成环，所述环选自：R_a为H、OC_(1‑4)烷基、CH₂OH、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NH₂、CH₃、F、CF₃、SO₂CH₃或OH；R_b为H、CO₂C(CH₃)₃、C_(1‑4)烷基、C(O)C_(1‑4)烷基、SO₂C_(1‑4)烷基、CH₂CH₂CF₃、CH₂CF₃、CH₂‑环丙基、苯基、CH₂‑苯基或C_(3‑6)环烷基；R⁸为H、C_(1‑3)烷基、OC_(1‑3)烷基、CF₃、NH₂、NHCH₃、‑CN或F；R⁹为H或F；前提条件是权利要求不包括(4‑氯‑2‑甲氧基‑3‑(4‑(三氟甲基)苄基)喹啉‑6‑基)双(1,2,5‑三甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)甲醇、N‑(2‑((3‑(4‑(1H‑吡唑‑1‑基)苄基)‑6‑((4‑氯苯基)(羟基)(1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲基)‑4‑羟基喹啉‑2‑基)氧基)乙基)乙酰胺和(3‑(4‑(1H‑吡唑‑1‑基)苄基)‑4‑氯‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)喹啉‑6‑基)(1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)(6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)甲醇。