二氨基嘧啶衍生物及其制备方法

摘要

本发明提供一种二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，含有其的药物组合物及其用途。所述二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐功能如同5-HT₄受体激动剂，从而可用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍，胃肠道疾病的一种，如胃食管反流病（GERD）、便秘、肠易激综合征（IBS）、消化不良、手术后的肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的传输延迟或糖尿病性胃弛缓。

主权项

式1化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗胃肠蠕动功能障碍的药物中的应用：其中，R₁为由选自下组的一个或多个取代基取代的苯基：羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、羟基羰基、任选地用卤素或氨基取代的C_1‑5烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、任选地用卤素取代的C_1‑5烷氧基、C_1‑5烷硫基、单‑或二‑C_1‑5烷基氨基、C_1‑5烷基磺酰氨基、C_1‑5烷基羰基氨基、C_1‑5烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C_1‑5烷基氨基羰基和苄氧基羰基氨基；或选自下组的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、萘基、2,3‑二氢化茚基、喹啉基、喹啉酮基、苯并吡喃酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚啉‑1,3‑二酮基、二氢苯并咪唑啉酮基、苯并噁唑酮基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、二氢苯并[1,4]二噁英、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和吲唑基,其中所述杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、二‑C_1‑5烷基氨基、氰基、硝基、卤素、任选地用卤素取代的C_1‑5烷基、任选地用卤素取代的C_1‑5烷氧基、乙酰基和C_1‑5烷基磺酰基，R₂为下述式B的含氮环状基团，其中式B中的*表示连接至式1化合物的位置，R₃为任选地用苯基取代的C_1‑5烷基；或任选地用苯基或C_3‑6环烷基取代的C_2‑6烯基,R₄为氢；任选地由选自下组的取代基取代的C_1‑5烷基：羟基、C_1‑5烷氧基、任选地用卤素取代的苄基氨基、苯基氨基、C_1‑5烷基氨基、C_3‑6环烷基氨基、吡咯烷基和羟基‑C_1‑5烷基氨基；C_1‑5烷氧基羰基；羟基羰基；氨基羰基；甲酰基；或＝O基,R₅为氢；羟基；C_1‑5烷氧基；苯氧基；苄氧基；任选地由选自下组的取代基取代的C_1‑5烷基：氨基、C_1‑5烷氧基羰基氨基和单‑或二‑C_1‑5烷基氨基；或选自下组的基团：下述式E‑I，其中式E‑I中*表示连接至式B化合物的位置，R₆为氢；羟基；或任选地用羟基取代的C_1‑5烷基，X为‑CH(R₇)‑；‑C(＝O)‑；‑N(R₈)‑；或‑O‑，R₇为氢；羟基；氨基羰基；苯基；或任选地用哌啶基或羟基取代的C_1‑5烷基，R₄和R₅,R₅和R₆,R₄和R₆或R₅和R₇可彼此连接以形成五元或六元环，R₈为氢；C_1‑5烷基；C_1‑5烷氧基羰基；任选地用C_1‑5烷氧基或卤素取代的苯基，R₉为任选地由选自下组的取代基取代的C_1‑10烷基：羟基、卤素、C_1‑5烷氧基、氨基、C_1‑5烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、单‑或二‑C_1‑5烷基氨基、C_1‑5烷氧基‑C_1‑5烷氧基、苯氧基、苄氧基、任选地由选自卤素、氨基、C_1‑5烷氧基和羟基的一个或多个取代基取代的苯基、苯硫基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、任选地用苄基取代的哌嗪基、C_3‑6环烷基、乙酰基和苯甲酰基；C_3‑6环烷基；任选地用C_1‑5烷氧基羰基取代的哌啶基；任选地用苯基取代的C_1‑10烯基；三氟甲基；三氟乙基；或任选地用卤素取代的苯基，R₁₀为氢；或C_1‑5烷基，R₁₁和R₁₂彼此独立地为：氢；任选地由选自下组的取代基取代的C_1‑10烷基：氨基、C_1‑5烷氧基羰基氨基、羟基、C_1‑5烷硫基、C_3‑10环烷基、任选地由选自羟基、C_1‑5烷基、单‑或二‑C_1‑5烷基氨基、三氟甲基、卤素、C_1‑5烷氧基和C_1‑5烷基羰氧基的一个或多个取代基取代的苯基、苯硫基、吡咯基、任选地用单‑或二‑C_1‑5烷基取代的呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基和苄氧基；任选地用苄基、苯甲酰基、C_1‑5烷基或C_1‑5烷基羰基取代的哌啶基；任选地用C_1‑5烷氧基羰基取代的氮杂环丁基；C_1‑5烷基磺酰基；苯基部分任选地用卤素取代的苯基磺酰基；或C_3‑10环烷基。