ponatinib 的合成方法

摘要

本发明公开了一种ponatinib的合成方法，该合成方法是以咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料与N-卤代丁二酰亚胺反应得到3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪，3-碘-4-R-苯甲酸酯反应生成4-R-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸酯，再脱去三甲基硅基得到3-乙炔基-4-R苯甲酸酯，3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪和3-乙炔基-4-R苯甲酸酯反应得到3-(咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-R苯甲酸酯，产物与4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺反应得到ponatinib，上述R为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基中的一种。该路线工艺简单，条件温和，产品纯度高，收率高，成本较低，利于工业化生产。

主权项

一种ponatinib的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：a)在有机溶剂中，咪唑并[1,2‑b]哒嗪与N‑卤代丁二酰亚胺反应得到3‑卤代咪唑并[1,2‑b]哒嗪；b)在有机溶剂中，结构式如式Ⅱ的中间体(3)反应生成结构如式Ⅲ的中间体(4)；所述有机溶剂为乙酸乙酯；反应时间为10‑30小时；c)在有机溶剂中，中间体(4)在脱保护剂作用下脱去三甲基硅基得到结构如式Ⅳ的中间体(5)；d)在有机溶剂中，3‑卤代咪唑并[1,2‑b]哒嗪和中间体(5)反应得到结构如式Ⅴ的中间体(6)；所述有机溶剂为N‑甲基吡咯烷酮；反应温度在50‑80℃之间；反应时间为10‑30小时；e)在有机溶剂中，中间体(6)和4‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)亚甲基)‑3‑三氟甲基苯胺在碱的作用下反应得到ponatinib；上述R为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基中的一种。