主权项 |
一种N‑乙酰肌肽的合成方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:(1)N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸甲酯的合成:以β‑丙氨酸甲酯为起始原料,将2,4,6‑三甲氧基苯甲醛与β‑丙氨酸甲酯通过乙酸硼氢化钠还原反应得N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸甲酯;所述的2,4,6‑三甲氧基苯甲醛、β‑丙氨酸甲酯、乙酸硼氢化钠的质量比的范围1∶(1~2)∶(2~3);(2)N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸甲酯的合成:将步骤(1)所得N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸甲酯溶于溶剂中,冰浴下滴加醋酐,滴加温度控制在10℃以下,加完,室温反应12小时,所得反应液加水后用盐酸调到pH为1‑2,萃取、干燥、所得油状物即为N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸甲酯;(3)N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸的合成:将步骤(2)所得N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸甲酯溶于甲醇,加入氢氧化钠的水溶液,反应2小时,然后用HCl调节pH至4后,搅拌有固体析出,所得固体清洗干燥得到N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸;(4)N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酰‑L‑组氨酸的合成:将L‑His‑OME.2HCL溶解在二甲基甲酰胺(DMF)中,冰浴下,依次加入N,N‑二异丙基乙胺(DIEA)、N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酸、2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU),室温反应4‑6小时,反应液加酸水调pH至2,所得油状物溶于乙醇中,配成(0.03~0.04)g/ml的溶液,加入氢氧化钠,室温反应2小时,然后HCL调节pH至5,得固体N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酰‑L‑组氨酸;(5)N‑乙酰‑β‑丙氨酰‑L‑组氨酸三氟乙酸盐的合成:将三氟乙酸与水按体积比(9~19)∶1混合,冰水浴冷却至0°,加入N‑乙酰N‑2,4,6‑三甲氧苄基‑β‑丙氨酰L‑组氨酸,然后室温反应2小时,得白色固体N‑乙酰‑β‑丙氨酰‑L‑组氨酸三氟乙酸盐;(6)N‑乙酰肌肽的合成:将N‑乙酰‑β‑丙氨酰‑L‑组氨酸三氟乙酸盐溶解于水中,通过强酸性阳离子交换树脂吸附,用去离子水洗去三氟乙酸,用氨水洗脱,收集,浓缩,加异丙醇结晶,得产品。 |