钾通道功能的环烷基抑制剂

摘要

本发明涉及钾通道功能的环烷基抑制剂，提供用作钾通道功能抑制剂(特别是电压门控K+通道的Kv1亚家族的抑制剂，尤其是连接超快激活延迟整流的K+电流IKur的Kv1.5抑制剂)的新的环烷基化合物，使用此类化合物预防和治疗心律失常和IKur-相关的疾病的方法，及含有此类化合物的药用组合物。

主权项

1.一种式I化合物其对映体、非对映体、溶剂合物或其盐，其中m和p独立为0、1、2或3，条件是当m为1时，p不为2；R¹为-N(R⁸)R¹⁴、-N(R⁸)C(O)R¹⁴、-SO₂R^8c、-CO₂H、-C(O)R^8c、-NR⁶R⁷、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、卤代基、全氟烷基、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基；R^1a为H、烷基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基或(杂芳基)烷基；或R¹和R^1a一起形成氧代基；或R¹和R^1a与它们连接的碳原子结合在一起形成任选取代的螺-稠合的杂环基；或R¹和R^1a结合在一起形成基团R²为杂芳基、(杂芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、烷基、链烯基或环烷基，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代：T¹、T²或T³；J为键或任选由一个或多个基团T^1a、T^2a或T^3a独立地取代的C_1-4亚烷基；R³为R⁴为烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代：T^1b、T^2b或T^3b；R^4a为R⁴或OR⁴；R⁵为-NR^6aR^7a，或杂芳基、(杂芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基或(杂环基)烷基，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代：T^1c、T^2c或T^3c；R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R^8a1、R^8a2、R^8a3、R^8a4、R^8a5和R⁹独立为H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、杂芳氧基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(杂环基氧基)烷基、(杂芳氧基)烷基、(氰基)烷基、(链烯基)烷基、(炔基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、-C(O)R¹²、-CO₂R¹²或-C(O)-NR¹²R¹³，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代：T^1d、T^2d或T^3d；或R⁶和R⁷，或R^6a和R^7a与它们连接的氮原子一起可以结合形成饱和的或不饱和的4-8元环，所述环任选由一个或多个以下的基团独立地取代：T^1d、T^2d或T^3d；或R⁶或R⁷之一可以与R⁸、R^8a或R⁹之一结合形成饱和的或不饱和的5-8元环，所述环任选由一个或多个以下的基团独立地取代：T^1d、T^2d或T^3d；或R^6a或R^7a之一可以与R^8a1结合形成饱和的或不饱和的5-8元环，所述环任选由一个或多个以下的基团独立地取代：T^1d、T^2d或T^3d；R^8b独立为H、烷基、芳基、氰基、硝基、酰基或-SO₂(烷基)；R^8c独立为烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环杂烷基、杂芳基、氨基或烷氧基；R^8d为R⁴、COR⁴、CO₂R⁴、SO₂R⁴、CONR⁶R⁷或SO₂-NR⁶R⁷；R¹⁰R^10a、R¹¹和R^11a独立为H、烷基、芳基、(芳基)烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、卤代基、羟基、(羟基)烷基、氨基、酰氨基、杂芳基、(杂芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、亚磺酰氨基、环烷基、(环烷基)烷基或氰基，其中任何一个基团可以在可利用的原子上任选由一个或多个以下的基团独立地取代：T^1e、T^2e或T^3e；或R¹⁰和R^10a，或R¹¹和R^11a可以结合形成氧代基；或R^10a可以与R^11a结合形成键；或R¹⁰可以与R⁹结合形成饱和或不饱和环；R¹²和R¹³独立为H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、杂芳氧基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(杂环基氧基)烷基、(杂芳氧基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基、杂环基或(杂环基)烷基，其中任何一个基团可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代：T^1f、T^2f或T^3f；或R¹²和R¹³与它们连接的氮原子一起可以结合形成饱和的或不饱和的环，所述环可以任选由一个或多个以下的基团独立地取代：T^1f、T^2f或T^3f；W为＝NR^8a2、＝N-CO₂R^8a2、＝N-COR^8a2、＝N-CN或＝N-SO₂R^8a2；X为Z、Z¹和Z²独立为＝O、＝S、＝NR^8a4或＝N-CN；R¹⁴独立为其中q为1、2或3；R^Y为连接于任何可利用的环碳原子的任选的氧代取代基；X¹为O、S、NR^8a5或CH₂；和X²为NR^8a5或CH₂；R^X为一个或多个连接于任何可利用的环碳原子的任选的取代基，所述取代基独立选自T^1g、T^2g或T^3g；T^1-1g、T^2-2g和T^3-3g各自独立为(1)氢或T⁶，其中T⁶为(i)烷基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基或(杂芳基)烷基；(ii)(i)中的基团，所述基团本身被一个或多个相同或不同的(i)中的基团取代；或(iii)(i)或(ii)中的基团，所述基团被一个或多个(优选1-3个)选自以下T^1-1g、T^2-2g和T^3-3g定义的(2)-(13)中的基团独立地取代，(2)-OH或-OT⁶，(3)-SH或-ST⁶，(4)-C(O)_tH、-C(O)_tT⁶或-O-C(O)T⁶，其中t为1或2；(5)-SO₃H、-S(O)_tT⁶或S(O)_tN(T⁹)T⁶，(6)卤代基，(7)氰基，(8)硝基，(9)-T⁴-NT⁷T⁸，(10)-T⁴-N(T⁹)-T⁵-NT⁷T⁸，(11)-T⁴-N(T¹⁰)-T⁵-T⁶，(12)-T⁴-N(T¹⁰)-T⁵-H，(13)氧代基，T⁴和T⁵各自独立为(1)单键，(2)-T¹¹-S(O)_t-T¹²-，(3)-T¹¹-C(O)-T¹²-，(4)-T¹¹-C(S)-T¹²-，(5)-T¹¹-O-T¹²-，(6)-T¹¹-S-T¹²-，(7)-T¹¹-O-C(O)-T¹²-，(8)-T¹¹-C(O)-O-T¹²(9)-T¹¹-C(＝NT^9a)-T¹²-或(10)-T¹¹-C(O)-C(O)-T¹²-T⁷、T⁸、T⁹、T^9a和T¹⁰(1)各自独立为氢或在T⁶的定义中规定的基团，或(2)T⁷和T⁸可以一起为亚烷基或亚链烯基，与它们连接的原子一起形成饱和的或不饱和的3-至8-元环，所述环为未取代的或由在T^1-1g、T^2-2g和T^3-3g的定义中所列的一个或多个基团取代，或(3)T⁷或T⁸与T⁹一起，可以为亚烷基或亚链烯基，与它们连接的氮原子一起形成饱和的或不饱和的3-至8-元环，所述环为未取代的或由在T^1-1g、T^2-2g和T^3-3g的定义中所列的一个或多个基团取代，或(4)T⁷和T⁸或T⁹和T¹⁰与它们连接的氮原子一起可以结合形成基团-N＝CT¹³T¹⁴，其中T¹³和T¹⁴各自独立为H或在T⁶的定义中规定的基团；T¹¹和T¹²各自独立为(1)单键，(2)亚烷基，(3)亚链烯基，或(4)亚炔基；前提是(i)当以下条件(a)和(b)都满足时，R²不是(a)-J-R³为和(b)R¹为H、卤代基、羟基、氰基、硝基、芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、-OC(＝O)CCl₃、-SO₂(烷基)、-SO₂(芳基)、-SO₂(芳基烷基)、-CO₂H、-C(＝O)(烷基)、-CO₂(烷基)、-C(＝O)NR^6*R^7*、-NR^6*R^7*、-OC(＝O)NR^6*R^7*、-N₃、-N(R⁸)C(O)NR^6*R^7*、-OC(＝O)OR⁴-OC(＝O)R⁴或-N(H)S(O₂)R⁴，或R¹和R^1a结合形成氧代基；或R¹和R^1a与它们连接的碳原子一起结合形成螺稠合的杂环基，或R¹和R^1a结合在一起形成基团其中R^6*和R^7*各自独立为H、芳基、-C(O)芳基、-CO₂芳基、烷基、-C(O)烷基、-CO₂烷基、-S(O)_u烷基、-C(O)S(O)_u烷基、-S(O)_u芳基、-C(O)S(O)_u芳基或杂环基；R^5a为R^8a为H或烷基；和u为0、1、2或3；(ii)当以下条件(c)和(d)都满足时，R²不是噻吩基：(c)-J-R³为-NR^6bR^7b其中R^6b和R^7b独立为H、烷基、环烷基，或R^6b和R^7b结合形成含有至少一个双键的含氮环状基团；和(d)R¹为烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基或氰基；(iii)所述化合物不是下式的化合物其中R^1c为-OC(O)NHR^7c或-OC(O)R^4b；R^2a为烷基或苯基；R^3a为R^4b为烷基；R^5b为-NHR^7d或由1-3个独立选自卤代基、烷基或烷氧基的基团取代的苄基；R^7c为H、烷基、苯基或苄基；R^7d为由1-3个独立选自卤代基、烷基或烷氧基的基团取代的苯基；R^Xa为羟基、-OC(O)NHR^7c或-OC(O)R^4b；R^Xb和R^Xc独立为H或烷基；n^*为1-4；n^**为0-3；(iv)当以下条件(e)和(f)都满足时，R²不是苯基：(e)R¹为烷基、烷氧基或苯基；和(f)-J-R³为N-芳基取代的哌嗪基；(v)当以下条件(g)和(h)都满足时，R¹不是羟基、烷氧基、芳氧基、烷基或芳基，或当以下条件(g)和(h)都满足时，R¹和R^1a不形成＝CH₂：(g)R²为烷基、芳基或芳基烷基；和(h)-J-R³为-NR^6eR^7e或-(CHR²⁰)-R^5c其中R^5c为任选取代的苯基；R^6e为氢、羟基或烷氧基；R^7e为任选取代的苯基；和R²⁰为氢、羟基或烷氧基；(vi)当以下条件(j)和(k)都满足时，R²不是任选取代的苯基或吡啶基：(j)R^1a为H、羟基、烷基或(羟基)烷基，和R¹为H、羟基、-(CH₂)_n*-NR^6fR^7f、-(CH₂)_n*-CO₂R^8e、环烷基、杂环基或杂芳基；或R^1a和R¹结合形成氧代基、-O(CH₂)_m*O-或＝CHCO₂R^8e其中n^*为0-2；m^*为1或2；R^6f和R^7f独立为H、烷基、链烯基、(羟基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基、CHO、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-(环烷基)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(芳基)烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-(杂环基)烷基、-C(O)-烷基-NR^8eR^8f、-C(O)-NR^8eR^8f、-CO₂-烷基、-烷基-CO₂-烷基、-CO₂-环烷基、-CO₂-(环烷基)烷基、-CO₂-芳基、-CO₂-(芳基)烷基、-CO₂-杂环基、-CO₂-(杂环基)烷基、-CO₂-NR^8eR^8f、-CO₂-烷基-NR^8eR^8f、-NR^8eCOR^8f、-烷基-NR^8eCOR^8f、-NR^8eCO₂R^8f、-烷基-NR^8eCO₂R^8f、-C(O)N(R^8e)(芳基)、-烷基-C(O)N(R^8e)(芳基)、-C(O)N(R^8e)(杂环基)、-烷基-C(O)N(R^8e)(杂环基)；或R^6f和R^7f与它们连接的氮原子一起结合形成任选取代的杂环基环，所述杂环基环选自：R^8e和R^8f独立为H、烷基、环烷基、(氟)烷基或-CH₂CO₂-烷基；R^8g为H、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基、CHO、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-(环烷基)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(芳基)烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-(杂环基)烷基、-CO₂-烷基、-CO₂-环烷基、-CO₂-(环烷基)烷基、-CO₂-芳基、-CO₂-(芳基)烷基、-CO₂-杂环基、-CO₂-(杂环基)烷基、-CO₂-NR^6fR^7f或-CO₂-(烷基)-NR^6fR^7f；(k)-J-R³为以下的基团：-C(O)-NR^8a1-(CR¹⁵R¹⁶)-R^5*，-(CR¹⁵R¹⁶)-NR^8a1-C(O)-R^5*，-(CR¹⁵R¹⁶)-NR^8a1-(CR¹⁷R¹⁸)-R^5*，-C(O)O-(CR¹⁵R¹⁶)-R^5*，-(CR¹⁵R¹⁶)-OC(O)-R^5*，-(CR¹⁵R¹⁶)-O-(CR¹⁷R¹⁸)-R^5*，-C(R¹⁵)＝C(R¹⁶)-R^5*，-(CR¹⁵R¹⁶)-C(R¹⁷)＝C(R¹⁸)-R^5*，-(CR¹⁵R¹⁶)-C(R¹⁷R¹⁸)-(CR¹⁹R²⁰)-R^5*，-C(O)-(CR¹⁵R¹⁶)-(CR¹⁷R¹⁸)-R^5*，-(CR¹⁵R¹⁶)-C(O)-(CR¹⁷R¹⁸)-R^5*，-(CR¹⁵R¹⁶)-(CR¹⁷R¹⁸)-C(O)-R^5*，-N(R^8a1)-C(O)-(CR¹⁵R¹⁶)-R^5*，-N(R^8a1)-(CR¹⁵R¹⁶)-(CR¹⁷R¹⁸)-R^5*，-N(R^8a1)-C(O)-C(O)-R^5*，-OC(O)-(CR¹⁵R¹⁶)-R^5*，或-O-(CR¹⁵R¹⁶)-(CR¹⁷R¹⁸)-R^5*，其中R^5*为其中T^1c*为羟基、烷基、氟代烷基、链烯基、环烷基、(环烷基)烷基、烷氧基、氟代烷氧基、(烷氧基)烷基、(烷氧基)烷氧基、(氟代烷氧基)烷基、链烯基氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、苯氧基、氰基、卤代基、-NT⁷T⁸其中T⁷和T⁸如上所定义、-SH、-ST⁶其中T⁶如上定义、-S(O)_tT⁶其中t如上定义、-C(O)_tH、-C(O)_tT⁶或-C(O)-NT⁷T⁸；T^2c*为H、卤素、烷基或烷氧基；或当T^1c*与T^2c*相邻时，它们可以结合形成由烷基、氟代烷基、＝O或＝S任选取代的5或6-元杂环基或杂芳基环；T^3c*为H、卤素、烷基、氟代烷基、烷氧基、氟代烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、氰基、杂芳基、-NT⁷T⁸、-SH、-ST⁶、-S(O)_tT⁶、-C(O)_tH、-C(O)_tT⁶或-C(O)-NT⁷T⁸，或由氰基、CO₂H、CO₂T⁶或-C(O)-NT⁷T⁸取代的烷基；和R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹和R²⁰独立为H、羟基、烷基、链烯基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、-(CH₂)_n*-NR^6fR^7f、-CHO、-C(O)烷基或-CO₂烷基；或R¹⁵和R¹⁶一起形成-CH₂CH₂-；或R¹⁷和R¹⁸一起形成-CH₂CH₂-；或R¹⁹和R²⁰一起形成-CH₂CH₂-。