用于治疗疼痛、糖尿病和脂类代谢紊乱的螺-稠合氮杂环丁烷衍生物

摘要

本文公开式(I)化合物和式(IIA)化合物：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、u和v如本文限定。这些化合物可用于治疗疼痛(如炎性疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛)的方法，治疗糖尿病的方法，和抑制胆固醇吸收的方法。

主权项

1.一种下式的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体，其中：R¹选自：(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(4)环烷基，(5)芳基，(6)取代的芳基，(7)芳基烷基，(8)杂芳基，(9)取代的杂芳基，(10)杂芳基烷基，(11)二苯甲基，(12)环烷基烷基，(13)链烯基，(14)-C(O)NQ^B(其中Q^B选自取代的芳基)，和(15)-亚烷基-C(O)N(烷基)₂；其中：取代的烷基部分各自被一个或多个独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；取代的芳基部分各自被一个或多个独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂；和(q)烷基；且取代的杂芳基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1至3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂和(q)烷基；R²选自：(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(3)环烷基，(4)芳基，(5)取代的芳基，(6)芳基烷基，(7)杂芳基烷基，(8)杂环烷基，(9)杂环烷基烷基，(10)R⁶-A-，(11)烷基-O-C(O)-，(12)(烷基)₂-N-亚烷基-C(O)-，(13)(烷基)₂-N-C(O)-亚烷基-C(O)-，(14)CN-亚烷基-C(O)-，(15)烷基-O-亚烷基-C(O)-，(16)烷基-C(O)-亚烷基-C(O)-，(17)烷基-C(O)-NH-亚烷基-C(O)-，(18)烷基-NH-C(O)-，(19)烷基-O-C(O)-亚烷基-C(O)-，(20)烷基-O-C(O)-环亚烷基-亚烷基-，(21)NH₂-C(O)-NH-亚烷基-C(O)-，(22)NH₂-C(O)-亚烷基-C(O)-，(23)烷基-C(O)-NH-亚烷基-S-亚烷基-C(O)-，(24)烷基-O-C(O)-亚烷基-C(O)-，(25)烷基-S-亚烷基-C(O)-，(26)烷基-C(O)-环亚烷基-亚烷基-C(O)-，(27)烷基-S-亚烷基-(-NHC(O)烷基)-C(O)-，(28)烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-，(29)烷基-S-亚烷基(-NHC(O)烷基)-C(O)-，(30)-C(O)NHQ^A，其中Q^A选自：(a)环烷基，(b)被-C(O)-O-烷基取代的烷基，(c)取代的芳基，(d)烷基，(e)取代的芳基烷基，(f)取代的杂环烯基苯并，和(g)杂芳基，(31)-C(O)NQ^CQ^D，其中Q^C和Q^D各自独立选自：(a)H，(b)Q^A(其中Q^A如前限定)，(c)取代的芳基，和(d)芳基烷基，(32)取代的杂芳基烷基，和其中Z^A选自：H和烷基，Q^F选自：-C(O)O烷基和-C(O)N(X^A)₂，其中每个X^A独立选自：H和烷基，其中：取代的烷基部分各自被一个或多个独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；且取代的芳基部分各自被一个或多个独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；且取代的杂芳基烷基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；且R³选自：(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(4)环烷基，(5)芳基，(6)取代的芳基，(7)芳基烷基，(8)芳烯基，(9)芳炔基，(10)杂芳基，(11)取代的杂芳基，(12)杂芳基烷基，(13)杂芳烯基，和(14)杂芳炔基；且其中：取代的烷基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；取代的芳基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；且取代的杂芳基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂和(q)烷基；且R⁴每次出现时独立选自：-CH₂-，-CH(烷基)-和-C(烷基)₂，其中独立选择每个R⁴的每个烷基；R⁵每次出现时独立选自：-CH₂-，-CH(烷基)-和-C(烷基)₂，其中独立选择每个R⁵的每个烷基；或者R⁴和R⁵如上限定，所述R⁴的环碳通过-CH₂-CH₂-基团与所述R⁵的环碳结合；u是0-3的整数；v是0-3的整数，以便u和v的总数是3-5；R⁶选自：(1)烷基，(2)取代的烷基，(3)芳基，(4)取代的芳基，(4)杂芳基，(5)取代的杂芳基，(6)环烷基，(7)环烷基烷基，(8)杂环烷基，(9)环烯基，(10)杂环烯基，(11)苯并稠合环烷基，(12)苯并稠合杂环烷基，和(13)苯并稠合杂环烯基；且其中取代的烷基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；取代的芳基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；且取代的杂芳基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；A选自：(1)-C(O)-，(2)-C(O)-亚烷基-，(3)-C(O)-亚烷基-O-，(4)-C(O)-(CH₂)_0-2-C(O)-，(5)-C(O)-CH₂-NH-C(O)-，(6)-C(O)-CH₂-N(烷基)-C(O)-，(7)-亚烷基-，(8)-亚烯基-，(9)-C(O)-亚烯基-，(10)-O-C(O)-亚烷基-C(O)-，(11)-C(O)-NH-环亚烷基-，(12)-C(O)-NH-，(13)-C(O)-NH-亚烷基-，(14)-C(O)-亚烷基(-NHC(O)烷基)-，(15)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-亚烷基-，(16)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-，(17)-C(O)-亚烷基-O-亚烷基-，(18)-C(O)-亚烷基(烷氧基)-，(19)-C(O)-亚烷基-S-，(20)-C(O)-亚烷基(-N(烷基)₂)-，和(21)和其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物，和表4a限定的化合物不包括在式I化合物的定义内。