氚或氘标记喹赛多的制备方法

摘要

本发明涉及一种饲料药物添加剂喹赛多的氚或氘标记制备方法。本发明是氚气或氘气与4-溴-2-硝基苯胺或4-碘-2-硝基苯胺，在催化剂和酸接受体作用下脱卤交换氚或氘，生成4-³H-2-硝基苯胺或4-²H-2-硝基苯胺，再经过氧化反应、Beirut反应、成腙反应，采用微量合成方制得氚或氘标记喹赛多，获得高比活度(12.63Ci/mmol)、高放化纯度(98％以上)、高化学纯度(99.5％以上)的氚标记喹赛多或高化学纯度(99.5％以上)的氘标记喹赛多。本发明为系统展开喹赛多在动物体内吸收、分布及代谢规律提供了物质基础。本发明合成制备的4-³H-2-硝基苯胺或4-²H-2-硝基苯胺可作为所有在喹噁啉环第6位上无其它取代基的喹噁啉类药物氚或氘标记合成的起始原料，是本类药物的氚或氘标记合成重要基础物质。

主权项

1.一种氚或氘标记喹赛多的制备方法，其特征在于按如下步骤：(1)取4-溴-2-硝基苯胺20mg或4-碘-2-硝基苯胺25mg，加入催化剂质量比为10％的钯/碳或拉尼镍或氯化钯5mg，等摩尔比的酸接受体氢氧化钠、醋酸钠或碳酸钾，在甲醇或乙醇1ml中溶解，获得反应混合液；(2)将步骤(1)获得的反应混合液连接到氚化反应装置上，通氚气或氘气，使反应瓶内压力为100～760mmHg，反应温度为4～40℃，搅拌反应时间为5～45min，停止搅拌，液氮冷冻，回收剩余氚气或氘气，放置融化，抽滤收集催化剂；(3)采用制备高效液相色谱法，按照下列技术参数或步骤分离制备：色谱柱为venusilXBP-C18(21.5mm×150mm，10μm，)；用体积比为75∶25的甲醇/水为流动相；控制流速5ml min^-1；检测波长231nm，收集保留时间与邻硝基苯胺对应的流动相组分，去除流动相，得到4位上氚或氘标记的邻硝基苯胺；(4)取步骤(3)获得的氚或氘标记的邻硝基苯胺中混入适量的未标记邻硝基苯胺稀释至15mg，溶解于异丙醇50～500μl，加入氢氧化钠6mg，在搅拌下缓缓滴入有效氯摩尔比为5％的次氯酸钠溶液50～400μl，在10～35℃下反应1～5h，静置1h，抽滤，用去离子水洗涤产品两次，自然晾干，得到氚或氘标记的苯并呋咱一氧化物的浅黄色晶体；(5)取步骤(4)获得的氚或氘标记的苯并呋咱一氧化物10mg，加入N，N-二甲基甲酰胺30～200μl，搅拌溶解，加入丙酮醛缩二甲醇8.7～26.2mg，滴加吡咯烷2～20μl，反应温度为0～35℃，避光反应16h，4℃静置过夜，抽滤，产物用少量乙醇或甲醇洗涤三次，烘箱内70℃干燥2h，得到氚或氘标记的N，N-二氧-喹噁啉甲醛缩二甲醇；(6)取步骤(5)获得的氚或氘标记的N，N-二氧-喹噁啉甲醛缩二甲醇6mg，加入甲醇20～500μl和盐酸20～300μl，搅拌，进行醇解，加入质量比为10％的氰乙酰肼溶液100μl，并在10～40℃下搅拌反应4h，静置，抽滤，分别用去离子水和无水乙醇洗涤产品2次；70℃烘箱干燥2h，得目标产物氚或氘标记的喹赛多。