PI3K亚型选择性抑制剂

摘要

本发明提供2-吗啉-4-基-9H-嘌呤和5-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物，特别是被6-杂芳基取代的那些，它们是意外的具有良好药物性质的PI3激酶亚型选择性抑制剂，并且可用于治疗与异常PI3K活性相关的病症，诸如癌症、免疫功能障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱和神经系统异常。

主权项

1.式II的化合物：或其盐；或其前药、或其前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；其中X是N或CR′；Cy是环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、或杂环基，每个任选地被Z₁、Z₂和Z₃取代；R，R′各自独立地为氢、烷基、环烷基、或杂环基，每个任选地被Z₁、Z₂和Z₃取代；Z₁、Z₂和Z₃各自独立地为：(1)氢或Z₆，其中Z₆为(i)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；(ii)被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基的基团取代的基团(i)；或(iii)被一个或多个下列基团(2)至(13)取代的基团(i)或(ii)；(2)-OH或-OZ₁₆；(3)-SH或-SZ₁₆；(4)-C(O)₂H、C(O)_qZ₁₆、-C(O)NZ₁₇Z₁₈、-C(O)C(O)NZ₁₇Z₁₈、或-O-C(O)_qZ₁₆，其中各个q独立地为1或2；(5)-SO₃H、-S(O)_qZ₁₆、或-S(O)_qNZ₁₇Z₁₈；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z₄-NZ₁₇Z₁₈；(10)-Z₄-N(Z₁₈)-Z₅-NZ₁₉Z₂₀；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z₁₆；(13)Z₁、Z₂和Z₃中的任意两个可以一起为亚烃基、亚烯基、芳基、杂芳基、或杂环基，与和它们连接的原子一起形成3至8元饱和或不饱和环；Z₄和Z₅各自独立地为(1)单键；(2)-Z₁₁-S(O)_q-Z₁₂-；(3)-Z₁₁-C(O)-Z₁₂-；(4)-Z₁₁-O-Z₁₂-；(5)-Z₁₁-S-Z₁₂-；(6)-Z₁₁-O-C(O)-Z₁₂-；或(7)-Z₁₁-C(O)-O-Z₁₂-；Z₁₁和Z₁₂各自独立地为(1)单键；(2)亚烃基；(3)亚烯基；或(4)亚炔基；每个Z₁₆独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基，每个任选地被一个或多个下列基团取代：(1)氢；(2)-OH或-OZ₂₁；(3)-SH或-SZ₂₁；(4)-C(O)₂H、C(O)_qZ₂₁、-C(O)NZ₁₇Z₁₈、-C(O)C(O)NZ₁₇Z₁₈、或-O-C(O)_qZ₂₁，其中各个q独立地为1或2；(5)-SO₃H、-S(O)_qZ₂₁、或-S(O)_qNZ₁₇Z₁₈；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z₄-NZ₁₇Z₁₈；(10)-Z₄-N(Z₁₈)-Z₅-NZ₁₉Z₂₀；(11)氧代；或(12)-O-C(O)-Z₂₁；每个Z₁₇独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；每个Z₁₈独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；每个Z₁₉独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；每个Z₂₀独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；每个Z₂₁独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；每个Z₂₂独立地为，(1)氢；(2)-OH或-OZ₂₁；(3)-SH或-SZ₂₁；(4)-C(O)₂H、C(O)_qZ₂₁、-C(O)NZ₂₁Z₂₁、-C(O)C(O)NZ₂₁Z₂₁、或-O-C(O)_qZ₂₁，其中q为1或2；(5)-SO₃H、-S(O)_qZ₂₁、或-S(O)_qNZ₂₁Z₂₁；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z₄-NZ₂₁Z₂₁；(10)-Z₄-N(Z₂₁)-Z₅-NZ₂₁Z₂₁；(11)氧代；或(12)-O-C(O)-Z₂₁；其中Z₁₇、Z₁₈、Z₁₉或Z₂₀可以被1个、2个或3个独立的Z₂₂取代；其中Z₁₇和Z₁₈、或Z₁₉和Z₂₀，与和它们连接的氮原子一起可以是杂环基，所述杂环基是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z₂₂取代；且其中Z₁₈、Z₁₉或Z₂₀中的任意两个与和它们连接的氮原子一起可以是3至12元饱和或不饱和的单-、双-、或三-杂环，所述杂环是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z₂₂取代。