用于治疗癌症的作为MDM2抑制剂的哌啶酮衍生物

摘要

本发明提供了式(I)的MDM2抑制剂化合物，其中变量如本文所定义，所述化合物可用作治疗剂，特别是用于治疗癌症的治疗剂。本发明还涉及含有MDM2抑制剂的药物组合物。

主权项

一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：当n*为1至6的整数时，Q为单键或者可以任选地选自O、NR⁷或S(O)_v；Z为C＝O或S(＝O)₂；R^a在每次出现时均独立地选自H、(C₁‑C₃)烷基、(卤代)(C₁‑C₃)烷基、(羟基)(C₁‑C₃)烷基、(烷氧基)(C₁‑C₃)烷基，或氰基；R^b为H、卤代、(C₁‑C₃)烷基、(卤代)(C₁‑C₃)烷基、(羟基)(C₁‑C₃)烷基、(烷氧基)(C₁‑C₃)烷基，或氰基；R^c和R^d独立地选自H、卤代、(C₁‑C₃)烷基、(C₁‑C₃)烷氧基、(卤代)(C₁‑C₃)烷基、(卤代)(C₁‑C₃)烷氧基、(烷氧基)(C₁‑C₃)烷基，或(羟基)(C₁‑C₃)烷基；或者R^c和R^d可以任选地组合从而形成螺‑环烷基或杂环基环系统；R^e为(a)H或卤代；或者(b)(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₈)环烷基、(C₃‑C₈)杂环基、氰基、卤素、羟基、‑OR⁵、NR⁷R⁸，或杂环烷基，其中的任一种在化合价容许的情况下可以任选地被1个或多个R^x基团取代，或者R^e与R’或R”基团中的任一个可以任选地组合从而形成螺‑环烷基或杂环基环系统，或者R^d与R’或R”基团中的任一个可以任选地组合从而形成稠合环烷基或杂环基环系统，或者R^d和R^e可以任选地组合从而形成稠合环烷基或杂环基环系统；R’和R”在每次出现时均分别独立地为H、卤代、(C₁‑C₃)烷基、(C₁‑C₃)烷氧基、(卤代)(C₁‑C₃)烷基、(卤代)(C₁‑C₃)烷氧基、(烷氧基)(C₁‑C₃)烷基、(羟基)(C₁‑C₃)烷基、‑S‑(C₁‑C₃₎烷基、C(O)(C_1‑C₃₎烷基、‑NR⁷R⁸，或羟基，或者结合至同一碳原子的R’和R”可以任选地组合从而形成＝O，或者结合至同一碳原子的R’和R”可以任选地组合从而形成螺‑稠合环烷基或杂环基环系统；R¹为(a)–COOH、–C(O)OR¹⁰、–C(O)NHOH、–C(O)NH‑NH₂、‑C(O)NHS(O)₂R¹⁰、‑S(O)₂NHC(O)R¹⁰、‑S(O)₂NR⁷R⁸、‑NR⁷C(O)R¹⁰、–NR⁷C(O)OR⁵、‑C(O)NR⁷R⁸、‑NR⁷S(O)₂R¹⁰、‑NR⁷C(O)NR⁷R⁸、‑S(O)_vR¹⁰、羟基烷基、‑环丙基‑COOH，或CN；或者(b)杂芳基或杂环基，其中的任一种在化合价容许的情况下可以任选地独立地被一个或多个R^x基团取代；R²为(a)–NR⁷R⁸、NR⁷C(O)OR¹⁰、NR⁷C(O)NR⁷R¹⁰，或–C(R^a)R⁵R⁶；或者(b)芳基、杂芳基、环烷基，或杂环基，其中的任一种在化合价容许的情况下可以任选地独立地被一个或多个R^x基团取代；R³和R⁴独立地为芳基或杂芳基，其中的任一种在化合价容许的情况下可以任选地独立地被一个或多个R^x基团取代，或者要么R³和R^a与它们都键接的环碳原子，要么R⁴和R^b与它们都键接的环碳原子可以任选地组合从而形成选自以下的螺‑稠合二环环系统：其中K为–O‑、‑NR⁷‑，或–C(＝O)NR⁷‑；R⁵和R⁶在每次出现时均分别独立地选自(a)H或CN；或者(b)‑(亚烷基)_t–OH、‑(亚烷基)_t–OR⁹、‑(亚烷基)_t–SR⁹、‑(亚烷基)_t–NR¹⁰R¹¹、‑(亚烷基)_t‑C(O)R⁹、‑(亚烷基)_t–C(O)OR⁹、‑(亚烷基)_t–OC(O)R⁹、‑(亚烷基)_t–S(O)_vR⁹、‑(亚烷基)_t‑NHS(O)₂R¹⁰、‑(亚烷基)_t‑N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰、‑(亚烷基)_t‑S(O)₂NR¹⁰R¹¹、‑(亚烷基)_t‑N(R¹¹)S(O)₂NR¹⁰R¹¹、–NR¹⁰C(O)R⁹、‑C(O)NR¹⁰R¹¹、‑NR¹⁰S(O)₂R⁹、S(O)₂NR¹⁰，或NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹¹；或者(c)卤代烷基、卤代烷氧基、C_1‑6‑烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6‑炔基、C_3‑8‑环烷基、(C_3‑8‑环烷基)(C_1‑3烷基)、C_4‑8‑环烯基、芳基、芳基(C_1‑3‑烷基)、杂芳基、杂芳基(C_1‑3‑烷基)、杂环基或杂环基(C_1‑3‑烷基)，其中的任一种在化合价容许的情况下可以任选地独立地被一个或多个R^x基团取代；R⁷和R⁸在每次出现时均分别独立地选自H、氰基、‑OC_1‑6‑烷基、C_1‑6‑烷基、卤代(C_1‑6)‑烷基、环烷基、C_2‑6‑烯基、C_2‑6‑炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基(C_1‑10烷基)，或(C_3‑8‑环烷基)(C_1‑3烷基)，其中的任一种在化合价容许的情况下可以任选地被一个或多个R^x基团取代；或者R⁷和R⁸可以组合从而形成任选地被一个或多个R^x取代的C₄‑C₈‑杂环基环；R⁹为卤代烷基、卤代烷氧基、C_1‑6‑烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6‑炔基、C_3‑8‑环烷基、(C_3‑8‑环烷基)(C_1‑3烷基)、C_4‑8‑环烯基、芳基、杂芳基，杂环基，或杂环烷基，其中的任一种在化合价容许的情况下可以任选地独立地被一个或多个R^x基团取代；R¹⁰和R¹¹在每次出现时均分别独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基，或环烷基烷基，其中的任一种在化合价容许的情况下可以任选地被一个或多个R^x取代；或者R¹⁰和R¹¹可以组合从而形成任选地被一个或多个R^x取代的杂环基环；R^x在每次出现时均独立地为氘、卤代、氰基、硝基、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、‑(亚烷基)_t‑OR^*、‑(亚烷基)_t‑S(O)_vR^*、‑(亚烷基)_t‑NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑C(＝O)R^*、‑(亚烷基)_t‑C(＝S)R^*、‑(亚烷基)_t‑C(＝O)OR^*、‑(亚烷基)_t‑OC(＝O)R^*、‑(亚烷基)_t‑C(＝S)OR^*、─(亚烷基)_t‑C(＝O)NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑C(＝S)NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)C(＝O)NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)C(＝S)NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)C(＝O)R^*、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)C(＝S)R^*、‑(亚烷基)_t‑OC(＝O)NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑OC(＝S)NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑SO₂NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)SO₂R^*、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)SO₂NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)C(＝O)OR^*、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)C(＝S)OR^*，或‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)SO₂R^*，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基，和杂环烷基可以进一步独立地被一个或多个以下基团取代：卤代、氰基、氧代、‑(亚烷基)_t‑OR^*、‑(亚烷基)_t‑S(O)_vR^*、‑(亚烷基)_t‑NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑C(＝O)R^*、‑(亚烷基)_t‑C(＝S)R^*、‑(亚烷基)_t‑C(＝O)OR^*、‑(亚烷基)_t‑OC(＝O)R^*、‑(亚烷基)_t‑C(＝S)OR^*、─(亚烷基)_t‑C(＝O)NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑C(＝S)NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)C(＝O)NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)C(＝S)NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)C(＝O)R^*、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)C(＝S)R^*、‑(亚烷基)_t‑OC(＝O)NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑OC(＝S)NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑SO₂NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)SO₂R^*、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)SO₂NR⁺R⁺⁺、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)C(＝O)OR^*、‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)C(＝S)OR^*，或‑(亚烷基)_t‑N(R⁺)SO₂R^*；R*为H、卤代烷基、卤代烷氧基、C_1‑6‑烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6‑炔基、C_3‑8‑环烷基、C_4‑8‑环烯基、芳基、杂芳基，或杂环基；R⁺和R⁺⁺独立为H、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基，或环烷基烷基，或者结合至同一氮原子的R⁺和R⁺⁺可以任选地组合从而形成杂环基环系统；m为1、2或3；n和n*各自独立地选自0及1至6的整数；p为0、1、2或3；t在每次出现时均独立地为0或1至6的整数；以及v在每次出现时均独立地为0、1或2。