制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法

摘要

本发明涉及制备可用于治疗CFTR介导的疾病如囊性纤维化的化合物如(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物1)的方法。

主权项

一种用于制备式I化合物的方法：其中，对于每次出现而言独立地：环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；R₁独立地选自‑R^J、‑OR^J、‑N(R^J)₂、‑NO₂、卤素、‑CN、‑C_1‑4卤代烷基、‑C_1‑4卤代烷氧基、‑C(O)N(R^J)₂、‑NR^JC(O)R^J、‑SOR^J、‑SO₂R^J、‑SO₂N(R^J)₂、‑NR^JSO₂R^J、‑COR^J、‑CO₂R^J、‑NR^JSO₂N(R^J)₂、‑COCOR^J；R^J是氢或C_1‑6脂族基团；X是CN或CO₂R；R是C_1‑6脂族基团或芳基；并且m是0至3的整数，包括端点；所述方法包括以下步骤：a)在第一有机溶剂中使式IA的化合物其中，对于每次出现而言独立地：环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；R₁独立地选自‑R^J、‑OR^J、‑N(R^J)₂、‑NO₂、卤素、‑CN、‑C_1‑4卤代烷基、‑C_1‑4卤代烷氧基、‑C(O)N(R^J)₂、‑NR^JC(O)R^J、‑SOR^J、‑SO₂R^J、‑SO₂N(R^J)₂、‑NR^JSO₂R^J、‑COR^J、‑CO₂R^J、‑NR^JSO₂N(R^J)₂、‑COCOR^J；R^J是氢或C_1‑6脂族基团；m是0至3的整数，包括端点；并且Hal是卤素；与式IB的化合物反应：其中R^J是氢或C_1‑6脂族基团，以形成式IC的化合物：其中，对于每次出现而言独立地：环A是稠合的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；R₁独立地选自‑R^J、‑OR^J、‑N(R^J)₂、‑NO₂、卤素、‑CN、‑C_1‑4卤代烷基、‑C_1‑4卤代烷氧基、‑C(O)N(R^J)₂、‑NR^JC(O)R^J、‑SOR^J、‑SO₂R^J、‑SO₂N(R^J)₂、‑NR^JSO₂R^J、‑COR^J、‑CO₂R^J、‑NR^JSO₂N(R^J)₂、‑COCOR^J；R^J是氢或C_1‑6脂族基团；X是CN或CO₂R；R是C_1‑6脂族基团或芳基；并且m是0至3的整数，包括端点；和b)在第二有机溶剂中从化合物IC除去‑CO₂R^J基团以形成式I的化合物。