大规模制备聚(谷氨酰基-谷氨酸盐)偶联物的方法

摘要

本发明描述了制备生物相容的水溶性聚合物偶联物的方法。具体地，本发明描述了大规模制备聚(谷氨酰基-谷氨酸盐)偶联物的方法，所述偶联物可用于多种不同的药物传输的应用场合。

主权项

一种制备多批次的聚(L‑γ‑谷氨酰基‑谷氨酸盐)‑抗癌药物偶联物的生产方法，其中，包括：对式(A)化合物进行聚合，从而形成具有式(I)重复单元的聚合物，其中R¹选自下组：C_1‑6烷基、任选取代的苯基和任选取代的苄基；形成式(I)重复单元的碱金属盐；将式(I)重复单元的碱金属盐与式(B)化合物进行反应，从而形成具有式(II)重复单元的聚合物，其中每个R²独立选自下组：C_1‑6烷基、任选取代的苯基和任选取代的苄基；从式(II)重复单元中移除R²基团，从而形成具有式(III)重复单元的聚合物；和将抗癌药物与一部分式(III)重复单元进行反应，从而形成聚(L‑γ‑谷氨酰基‑谷氨酸盐)‑抗癌药物偶联物，其中所述聚(L‑γ‑谷氨酰基‑谷氨酸盐)‑抗癌药物偶联物包含式(IV)重复单元和式(V)重复单元:其中：每个R³独立地为氢或碱金属；而且每个R⁴独立地为氢、碱金属或抗癌药物，附加条件是至少一个R⁴是抗癌药物；其中至少制备3批聚(L‑γ‑谷氨酰基‑谷氨酸盐)‑抗癌药物偶联物；其中每一批提供数量大于或等于300克的聚(L‑γ‑谷氨酰基‑谷氨酸盐)‑抗癌药物偶联物；并且其中每一批聚(L‑γ‑谷氨酰基‑谷氨酸盐)‑抗癌药物偶联物具有选自下组一个或多个特征：重均分子量与其他各批次的差值在±10kDa之内，多分散性指数在1.0到2.0的范围内，和内毒素含量＜0.25EU/mg。