有用于治疗疾病的杂环化合物

摘要

描述了杂环化合物，其为溶血磷脂酸受体配体，有用于治疗溶血磷脂酸受体依赖型疾病和病症，这些疾病和病症包括但不限于涉及纤维化的疾病，例如心脏、肾脏、肝脏和肺的纤维化，以及硬皮病；炎症疾病例如糖尿病肾病和炎症性肠病；眼科疾病例如涉及视网膜变性的疾病；神经疾病例如皮肤瘙痒以及疼痛。这些化合物的非限制性实例包括(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸和(R)-1-(4’-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-2-氟-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸。

主权项

一种化合物，其中该化合物具有化学式I的结构或其药学上可接受的盐或前药，其中R^A是‑CO₂H、‑CO₂R^B、‑CN、四唑基、‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)NHR^B、‑C(＝O)NHSO₂R^B或‑C(＝O)NHCH₂CH₂SO₃H或一种羧酸电子等排体；其中R^B是‑H或‑C₁‑C₄烷基，或具有以下之一的结构：L¹是不存在的或经取代的或未经取代的C₁‑C₆亚烷基、经取代的或未经取代的C₃‑C₆环亚烷基、经取代的或未经取代的C₁‑C₆氟代亚烷基、经取代的或未经取代的C₁‑C₆杂亚烷基、或‑UV‑Z‑，其中‑UV‑是由‑OW‑、‑WO‑、‑N(R^J)W‑、‑WN(R^J)‑、‑N(R^J)C(＝O)‑、‑SW‑、‑S(＝O)_nW‑或‑C(＝O)N(R^J)‑定义的，其中W是经取代的或未经取代的C₁‑C₃亚烷基或者经取代的或未经取代的C₃‑C₆环亚烷基，或W是‑C(R^L)₂‑，并且其中Z是经取代的或未经取代的C₁‑C₆亚烷基、经取代的或未经取代的C₃‑C₆环亚烷基、或C₁‑C₆氟代亚烷基，或Z是‑C(R^L)₂‑；其中n是0、1、或2；L²是不存在的，或经取代的或未经取代的C₁‑C₆亚烷基、经取代的或未经取代的C₃‑C₆环亚烷基、经取代的或未经取代的C₁‑C₆氟代亚烷基、经取代的或未经取代的C₁‑C₆杂亚烷基、‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)₂‑、‑N(R^J)‑、‑C(＝O)‑、或‑C(＝O)N(R^J)‑；环A是一种选自以下之一的5或6元杂芳烃：其中该短划线表示环A至环B的附着点；其中R^C和R^D中的一个是‑H、‑CN、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑OC₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷基、C₃‑C₆环烷基、或C₁‑C₄氟代烷基，并且R^C或R^D中的另一个是N(R^F)‑C(＝O)XCH(R^G)‑CY、‑N(R^F)C(＝O)XC(R^G)₂‑CY、‑N(R^F)C(＝O)X‑CY、‑C(＝O)N(R^F)CH(R^G)X‑CY、或‑C(＝O)‑N(R^F)C(R^G)₂X‑CY，其中X是不存在的、‑O‑、‑NH‑或‑CH₂‑；R^E是‑H、‑C₁‑C₄烷基或‑C₁‑C₄氟代烷基；R^F是‑H或C₁‑C₄烷基；R^G是独立选择的R^E，或一个R^G是C₁‑C₄烷基并且是和CY和R^G与CY所附接的碳原子一起来定义一种经取代的或未经取代的碳环或一种经取代的或未经取代的杂环，并且另一个R^G如果存在的话是如对R^E所定义的；CY是一种经取代的或未经取代的C₁‑C₆烷基、经取代的或未经取代的C₃‑C₁₀环烷基、经取代的或未经取代的C₂‑C₁₀杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，那么CY被1个、2个、或3个独立选择的R^H取代；其中每个R^H独立选自‑H、卤素、‑CN、‑NO₂、‑OH、‑OR^J、‑SR^J、‑S(＝O)R^J、‑S(＝O)₂R^J、‑N(R^J)S(＝O)₂R^J、‑S(＝O)₂N(R^L)₂、‑C(＝O)R^J、OC(＝O)R^J、‑C(＝O)OR^J、‑OC(＝O)OR^J、‑N(R^L)₂、‑C(＝O)N(R^L)₂、‑OC(＝O)N(R^L)₂、‑N(R^J)C(＝O)N(R^L)₂、‑N(R^J)C(＝O)R^J、‑N(R^J)C(＝O)OR^J、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄氟代烷基、C₁‑C₄氟代烷氧基、C₁‑C₄烷氧基、和C₁‑C₄杂烷基，其中每个R^J独立地是经取代的或未经取代的C₁‑C₆烷基、经取代的或未经取代的C₁‑C₆杂烷基、经取代的或未经取代的C₁‑C₆氟代烷基、经取代的或未经取代的C₃‑C₆环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、‑C₁‑C₄亚烷基‑(经取代的或未经取代的C₃‑C₆环烷基)、‑C₁‑C₄亚烷基‑(经取代的或未经取代的杂环烷基)、‑C₁‑C₄亚烷基‑(经取代的或未经取代的芳基)、或‑C₁‑C₄亚烷基‑(经取代的或未经取代的杂芳基)；其中每个R^L独立地是‑H、经取代的或未经取代的C₁‑C₆烷基、经取代的或未经取代的C₁‑C₆杂烷基、经取代的或未经取代的C₁‑C₆氟代烷基、经取代的或未经取代的C₃‑C₆环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、‑C₁‑C₄亚烷基‑(经取代的或未经取代的环烷基)、‑C₁‑C₄亚烷基‑(经取代的或未经取代的杂环烷基)、‑C₁‑C₄亚烷基‑(经取代的或未经取代的芳基)、或‑C₁‑C₄亚烷基‑(经取代的或未经取代的杂芳基)，或当R^H是‑S(＝O)₂N(R^L)₂、‑N(R^L)₂、‑C(＝O)N(R^L)₂、‑OC(＝O)N(R^L)₂或N(R^J)C(＝O)N(R^L)₂时，每个R^L独立地是‑H或C₁‑C₆烷基，或这些R^L基团独立地是C₁‑C₆烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，或当W是‑C(R^L)₂‑或Z是‑C(R^L)₂‑时，每个R^L独立地是‑H或C₁‑C₆烷基，或这些R^L基团独立地是C₁‑C₆烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环；环B是经取代的或未经取代的C₃‑C₁₀环亚烷基、经取代的或未经取代的C₂‑C₁₀杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基，其中如果环B是经取代的，那么环B被1个、2个、或3个独立选择的R^H取代，其中R^H是如之前所定义的；环C是不存在的或经取代的或未经取代的C₃‑C₁₀环亚烷基、经取代的或未经取代的C₂‑C₁₀杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基，其中如果环C是经取代的，那么环C被1个、2个、或3个独立选择的R^H取代，其中R^H是如之前所定义的，其中当环B是经取代的或未经取代的亚芳基，环C是不存在的，L²是不存在的，L¹是‑UV‑Z‑，其中‑UV‑是‑N(R^F)‑C(＝O)O‑，其中R^F是‑H，R^D是‑N(R^F)C(＝O)XCH(R^G)‑CY，其中X是‑O‑，R^G是‑CH₃并且R^F是‑H，并且R^C是‑H、‑CH₃或‑CF₃时，或当环B是经取代的或未经取代的亚芳基并且环C是经取代的或未经取代的亚芳基或是经取代的或未经取代的C₃‑C₁₀环亚烷基，或环B是经取代的或未经取代的C₃‑C₁₀环亚烷基并且环C是经取代的或未经取代的亚芳基，L²是不存在的并且L¹是C₁‑C₆亚烷基，并且R^C是‑H或‑CH₃并且R^A是‑CO₂H或CO₂R^B时，那么环A具有以下之一的结构：并且当环B是C₂‑C₁₀杂环亚烷基，环C是经取代的或未经取代的亚芳基，L²是不存在的，L¹是C₁‑C₆亚烷基，R^C是‑CH₃并且R^A是‑CO₂H或CO₂R^B时，那么环A具有以下之一的结构：