类伽腺苷的稳定固体形态

摘要

本申请公开了一种制备下式的类伽腺苷(Regadenoson)的非晶形的方法可以在温和的反应条件下制备类伽腺苷(Regadenoson)非晶形，其具有高化学纯度(>99.6％)，而且在加热时具备高稳定性。还公开了一种热力学尤其稳定的类伽腺苷(Regadenoson)的无水结晶形，其不仅当25℃下暴露于90％的相对湿度(RH)96小时时，而且当加热升温至200℃时具有高稳定性。

主权项

一种制备下式类伽腺苷Regadenoson的非晶形的方法，根据以下方案：其包括以下步骤：a)使2‑(4‑乙氧基羰基吡唑‑1‑基)腺苷与甲胺溶于线性或分支C₁‑C₄醇的干溶液反应，以提供反应混合物；b)在压力反应器中，在包括60℃‑100℃之间的温度下，持续搅拌所述反应混合物，以达到将所述2‑(4‑乙氧基羰基吡唑‑1‑基)腺苷转变成(1‑{9‑[(4S,2R,3R,5R)‑3,4‑二羟基‑5‑(羟甲基)草脲胺‑2‑基]‑6‑氨基嘌呤‑2‑基}吡唑‑4‑基)‑N‑甲基氨甲酰；c)从所述反应混合物除去未反应的甲胺；d)以1℃‑2℃/min的冷却速率将来自步骤c)的所述反应混合物冷却至10℃‑25℃；e)用干C₁‑C₄醇1:1稀释来自步骤d)的所述反应混合物，以提供非晶形(1‑{9‑[(4S,2R,3R,5R)‑3,4‑二羟基‑5‑(羟甲基)草脲胺‑2‑基]‑6‑氨基嘌呤‑2‑基}吡唑‑4‑基)‑N‑甲基氨甲酰的沉淀；f)过滤步骤e)的所述非晶形的沉淀以进行分离，以及如果需要g)干燥所述沉淀。