使用MEK抑制剂的方法

摘要

本发明提供了通过施用式I的化合物或其可药用的盐或溶剂合物与其他癌症治疗的组合来治疗癌症的方法。

主权项

一种癌症治疗方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的式I的化合物：或其可药用盐或溶剂合物与一种或多种选自下述的治疗的组合，或者对患者施用含有治疗有效量的式I的化合物和可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物与一种或多种选自下述的治疗的组合：所述治疗包括外科手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、低温治疗、放射性碘治疗和放疗，其中式I的化合物中的A、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如A组、B组、C组或D组中所定义：A组：A是任选地被选自R¹⁰、R¹²、R¹⁴和R¹⁶的一个、两个、三个或四个基团取代的亚芳基，其中R¹⁰、R¹²、R¹⁴和R¹⁶独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、‑NHS(O)₂R⁸、‑CN、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’和‑NR⁸C(O)R^8’；X是烷基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地是氢、卤素、硝基、‑NR⁸R^8’、‑OR⁸、‑NHS(O)₂R⁸、‑CN、‑S(O)_mR⁸、‑S(O)₂NR⁸R^8’、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’、‑NR⁸C(O)OR^8’、‑NR⁸C(O)NR^8’R^8”、‑NR⁸C(O)OR^8’、‑NR⁸C(O)R^8’、‑CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(NR^25aR^25b)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(N(R^25a)(NO₂)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(N(R^25a)(CN)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(R²⁵)、‑CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)＝CH(NO₂)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立任选地被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自下述基团的基团所取代：卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、‑OR⁸、‑NR⁸R^8’、‑NR⁸S(O)₂R⁹、‑CN、‑S(O)_mR⁹、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’、‑NR⁸C(O)NR^8’R^8”、‑NR⁸C(O)OR^8’和‑NR⁸C(O)R^8’；或者下述三种情况之一从而形成C(O)或C(＝NOH)：R¹和R²与它们所连接的碳一起、R³和R⁴与它们所连接的碳一起，以及R⁵和R⁶与它们所连接的碳一起；m是0、1或2；R⁷是氢、卤素或烷基；R⁸、R^8’和R^8”独立地选自氢、羟基、任选取代的烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、和杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自下述基团的基团任选取代：烷基、卤素、羟基、羟烷基、任选取代的烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷氧基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的芳基烷氧基羰基、硝基、氰基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、‑S(O)_nR³¹(其中n是0、1或2，且R³¹是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、‑NR³⁴SO₂R^34a(其中R³⁴是氢或烷基，且R^34a是烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、‑SO₂NR³⁵R^35a(其中R³⁵是氢或烷基，且R^35a是烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、‑NR³²C(O)R^32a(其中R³²是氢或烷基，且R^32a是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)、‑NR³⁰R^30’(其中R³⁰和R^30’独立地是氢、烷基或羟烷基)和‑C(O)NR³³R^33a(其中R³³是氢或烷基，且R^33a是烷基、烯基、炔基或环烷基)；R⁹是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个或五个选自下述基团的基团任选取代：卤素、羟基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R²⁵和R^25b独立地是氢、烷基、烯基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基；且R^25a是氢、烷基或烯基；B组：A是被一个、两个、三个或四个选自R¹⁰、R¹²、R¹⁴、R¹⁶和R¹⁹的基团任选取代的杂亚芳基，其中R¹⁰、R¹²、R¹⁴和R¹⁶独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或烷基羰基氨基；其中R¹⁹是氢、烷基或烯基；且其中每个烷基和烯基单独或作为R¹⁰、R¹²、R¹⁴、R¹⁶和R¹⁹中另一个基团的部分时独立地被卤素、羟基或烷氧基任选取代；X是烷基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地是氢、卤素、硝基、‑NR⁸R^8’、‑OR⁸、‑NHS(O)₂R⁸、‑CN、‑S(O)_mR⁸、‑S(O)₂NR⁸R^8’、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’、‑NR⁸C(O)OR^8’、‑NR⁸C(O)NR^8’R^8”、‑NR⁸C(O)OR^8’、‑NR⁸C(O)R^8’、‑CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(NR^25aR^25b)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(N(R^25a)(NO₂)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(N(R^25a)(CN)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(R²⁵)、‑CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)＝CH(NO₂)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、六个、或七个独立地选自下述基团的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、‑OR⁸、‑NR⁸R^8’、‑NR⁸S(O)₂R⁹、‑CN、‑S(O)_mR⁹、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’、‑NR⁸C(O)NR^8’R^8”、‑NR⁸C(O)OR^8’和‑NR⁸C(O)R^8’；或下述三种情况之一从而形成C(O)或C(＝NOH)：R¹和R²与它们所连接的碳一起、R³和R⁴与它们所连接的碳一起，以及R⁵和R⁶与它们所连接的碳一起；m是1或2；R⁷是氢、卤素或烷基；且R⁸、R^8’和R^8”独立地选自氢、羟基、任选取代的烷氧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自下述基团的基团任选取代：烷基、卤素、羟基、羟烷基、任选取代的烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羧基、羧基酯基团、硝基、氰基、‑S(O)_nR³¹(其中n是0、1或2，且R³¹是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、‑NR³⁶S(O)₂R^36a(其中R³⁶是氢、烷基或烯基，且R^36a是烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、S(O)₂NR³⁷R^37a(其中R³⁷是氢、烷基或烯基，R^37a是烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的杂芳基、‑NHC(O)R³²(其中R³²是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)和‑NR³⁰R^30’(其中R³⁰和R^30’独立地是氢、烷基或羟烷基)及‑C(O)NHR³³(其中R³³是烷基、烯基、炔基或环烷基)；C组：A是其中R¹⁰是氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、‑NHS(O)₂R⁸、‑CN、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’和‑NR⁸C(O)R^8’；R^10a是氢、烷基或烯基；Y¹是＝CH‑或＝N‑；X是烷基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地是氢、卤素、硝基、‑NR⁸R^8’、‑OR⁸、‑NHS(O)₂R⁸、‑CN、‑S(O)_mR⁸、‑S(O)₂NR⁸R^8’、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’、‑NR⁸C(O)OR^8’、‑NR⁸C(O)NR^8’R^8”、‑NR⁸C(O)OR^8’、‑NR⁸C(O)R^8’、‑CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(NR^25aR^25b)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(N(R^25a)(NO₂)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(N(R^25a)(CN)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(R²⁵)、‑CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)＝CH(NO₂)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地是被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自下述基团的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、‑OR⁸、‑NR⁸R^8’、‑NR⁸S(O)₂R⁹、‑CN、‑S(O)_mR⁹、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’、‑NR⁸C(O)NR^8’R^8”、‑NR⁸C(O)OR^8’和‑NR⁸C(O)R^8’；或者下述三种情况之一从而形成C(O)或C(＝NOH)：R¹和R²与它们所连接的碳一起、R³和R⁴与它们所连接的碳一起，以及R⁵和R⁶与它们所连接的碳一起；m是1或2；R⁷是氢、卤素或烷基；且R⁸、R^8’和R^8”独立地选自氢、羟基、任选取代的烷氧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自下述基团的基团任选取代：烷基、卤素、羟基、羟烷基、任选取代的烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羧基、羧基酯基团、硝基、氰基、‑S(O)_nR³¹(其中n是0、1或2，且R³¹是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、‑NR³⁶S(O)₂R^36a(其中R³⁶是氢、烷基或烯基，且R^36a是烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、‑S(O)₂NR³⁷R^37a(其中R³⁷是氢、烷基或烯基，R^37a是烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的杂芳基、‑NHC(O)R³²(其中R³²是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)和‑NR³⁰R^30’(其中R³⁰和R^30’独立地是氢、烷基或羟烷基)，以及‑C(O)NHR³³(其中R³³是烷基、烯基、炔基或环烷基)；或D组：A是R⁴⁰和R^40a独立地是氢或烷基；X是烷基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地是氢、卤素、硝基、‑NR⁸R^8’、‑OR⁸、‑NHS(O)₂R⁸、‑CN、‑S(O)_mR⁸、‑S(O)₂NR⁸R^8’、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’、‑NR⁸C(O)OR^8’、‑NR⁸C(O)NR^8’R^8”、‑NR⁸C(O)OR^8’、‑NR⁸C(O)R^8’、‑CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(NR^25aR^25b)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(N(R^25a)(NO₂)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(N(R^25a)(CN)、‑CH₂NR²⁵C(＝NH)(R²⁵)、‑CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)＝CH(NO₂)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自下述基团的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、‑OR⁸、‑NR⁸R^8’、‑NR⁸S(O)₂R⁹、‑CN、‑S(O)_mR⁹、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’、‑NR⁸C(O)NR^8’R^8”、‑NR⁸C(O)OR^8’和‑NR⁸C(O)R^8’；或下述三种情况之一从而形成C(O)或C(＝NOH)：R¹和R²与它们所连接的碳一起、R³和R⁴与它们所连接的碳一起，以及R⁵和R⁶与它们所连接的碳一起；m是1或2；R⁷是氢、卤素或烷基；且R⁸、R^8’和R^8”独立地选自氢、羟基、任选取代的烷氧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自下述基团的基团任选取代：烷基、卤素、羟基、羟烷基、任选取代的烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羧基、羧基酯基团、硝基、氰基、‑S(O)_nR³¹(其中n是0、1或2和R³¹是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、‑NR³⁶S(O)₂R^36a(其中R³⁶是氢、烷基或烯基，R^36a是烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、‑S(O)₂NR³⁷R^37a(其中R³⁷是氢、烷基或烯基，R^37a是烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的杂芳基、‑NHC(O)R³²(其中R³²是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)和‑NR³⁰R^30’(其中R³⁰和R^30’独立地是氢、烷基或羟烷基)，以及‑C(O)NHR³³(其中R³³是烷基、烯基、炔基或环烷基)。