嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途

摘要

本发明公开了一类嘧啶或吡啶化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物，其制备方法、药物组合物以及医药用途。该类所述化合物可以对EGFR蛋白酶的变异形态产生抑制作用，因此能有效地抑制多种肿瘤细胞的生长，可用于制备抗肿瘤药物，用于很多不同的癌症的治疗、联合治疗或预防，并可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼等第一代EGFR抑制剂诱发的耐药性。更特别地，该类化合物可用于制备用于治疗或预防由某些变异形态的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和T790M抗性突变体)所介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物。

主权项

一类如下式(I)所示的嘧啶化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物：其中:R¹是氢、氘、卤素或氰基；R²是C1‑C6烷基、CD₃、或卤素取代的C1‑C6烷基；X是NR³或O；Y是NHC(＝O)或NHS(＝O)₂，且所述NHC(＝O)或NHS(＝O)₂中的氮与式(I)中的苯环连接；R³是C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、CD₃、C1～C6烷氧基C1‑C6烷基；R⁴是未取代的或者由1‑3个取代基取代的C1‑C3烷基，其中，所述的取代基为C1‑C3烷基、CD₃、C1‑C3烷氧基、甲磺酰基、NR⁷R⁸或者未取代的或由羟基或C1‑C3烷基取代的含有1‑2个选自N和O中的杂原子的3‑6元杂环基；或者，R³、R⁴及其连接的氮原子形成一个含1‑4个氮或氧的具有取代基的4‑6元杂环，所述取代基为氨基、二甲基氨基、C1‑C3烷氧基、或者未取代的或由C1‑C3烷基取代的含有1‑2个选自N和O中的杂原子的4‑6元杂环基；R⁵是由两个环形成的并环，所述由两个环形成的并环非必须地由1‑3个取代基所取代，其中所述形成并环的两个环各自独立地为苯、5‑7元杂环或5‑7元杂芳环，其中，所述5‑7元杂环或5‑7元杂芳环含有1‑4个选自S、N或O中的杂原子，所述取代基为氧代基团(＝O)或R⁶，R⁶是氢、C1‑C3烷基、CD₃、C1‑C3烷基磺酰基、C3‑C6环烷基、4‑6元杂环基、4‑6元杂芳基、或者由卤素取代的C1‑C3烷基，其中所述4‑6元杂环基或4‑6元杂芳基包含选自1‑3个选自N、O和S中的杂原子且非必须地被C1‑C2烷基所取代；R⁷、R⁸各自独立地为C1‑C3烷基、CD₃、C1‑C3烷氧基或C3‑C5环烷基；并且，当R¹是氢，R²是甲基，X是NCH₃，Y是NHC(＝O)，R⁴是二甲胺基乙基时，R⁵不能为当R¹是氢，R²是甲基，X是NR³，Y是NHC(＝O)，R³是甲基，R⁴是二甲胺基乙基，R⁵是R⁶是甲基时，R¹、R²、R³、R⁴和R⁶中不能有任何一个基团中有氢被氘取代。