一种富马酸沃诺拉赞的制备方法

摘要

本发明公开了一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，S1.将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(I)溶解于有机溶剂，与甲胺醇溶液搅拌6-8h反应生成亚胺，金属硼氢化物还原1-2h，经后处理得到式II化合物；S2.将步骤S1.制备得到式II化合物溶于有机溶剂，冰浴与Boc酸酐搅拌反应1-2h，经后处理得到式III化合物；S3.将步骤S2.制备得到式III化合物溶于有机溶剂，加入氢化钠和冠醚，加入3-吡啶磺酰氯，搅拌反应1-2h，经后处理得到式IV化合物；S4.将步骤S3.制备得到式IV化合物在三氟乙酸、二氯甲烷溶液中反应得到式V化合物；S5.将步骤S4.制备得到式V化合物溶解于有机溶剂中与富马酸成盐，得到富马酸沃诺拉赞(VI)。本发明合成方法副反应少、中间体纯度高且后处理简单。

主权项

一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，合成路线如下：S1.1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基甲胺(II)的制备：将5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛(I)溶解于有机溶剂，与甲胺醇溶液搅拌6‑8h反应生成亚胺，金属硼氢化物还原1‑2h，经后处理得到1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基甲胺(II)；S2.((5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)的制备：将步骤S1.制备得到1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基甲胺(I)溶于有机溶剂，冰浴与Boc酸酐搅拌反应1‑2h，经后处理得到((5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)；S3.((5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)的制备：将步骤S2.制备得到((5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)溶于有机溶剂，加入氢化钠和冠醚，加入3‑吡啶磺酰氯，搅拌反应1‑2h，经后处理得到((5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)；S4.1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基甲胺(V)的制备将步骤S3.制备得到((5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)在三氟乙酸、二氯甲烷溶液中反应得到1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基甲胺(V)；S5.富马酸沃诺拉赞的制备：将步骤S4.制备得到1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基甲胺(V)在有机溶剂中与富马酸成盐，得到富马酸沃诺拉赞(VI)；步骤S1.中所述的后处理包括以下步骤：S1‑1.用金属硼氢化物摩尔数5‑10倍的丙酮、乙酸或者稀盐酸淬灭反应；S1‑2.将淬灭后的反应液分液保留有机相，加入有机溶剂和水萃取，合并有机相，加纯化水，用稀盐酸调pH至2‑3，萃取、弃有机相，加入10‑30％碳酸盐水溶液调pH至9‑10，加入有机溶剂萃取，将有机相用纯化水洗至中性，饱和氯化钠溶液萃取，干燥后脱除有机溶剂得1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基甲胺(II)。