哒嗪酮、其制备方法及使用方法

摘要

(式I)本发明提供式I的哒嗪酮化合物，包括其立体异构体、互变异构体和药学可接受的盐，其用于抑制Btk激酶，并用于治疗免疫性病症例如由Btk激酶介导的炎症。本发明公开使用式I化合物在体外、原位和体内诊断和治疗哺乳动物细胞中的此类病症或相关的病理状态的方法。

主权项

化合物，其选自式I：及其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，其中：R¹选自：其中波浪线指示连接点；R⁴选自OH、CN、NR^bR^c、任选地被C₁‑C₆烷基或C₁‑C₄卤代烷基取代的C₃‑C₆环烷基以及任选地被OH或OC₁‑C₄烷基取代的C₁‑C₆烷基；R²是H、CH₃或CF₃；环B选自苯基、具有至少一个氮环原子的5‑6元杂芳基和具有至少一个氮环原子的8‑11元杂环基；R³独立地选自H、‑R^a、‑OR^b、‑SR^b、‑NR^bR^c、卤素、氰基、硝基、‑COR^b、‑CO₂R^b、‑CONR^bR^c、‑OCOR^b、‑OCO₂R^a、‑OCONR^bR^c、‑NR^cCOR^b、‑NR^cCO₂R^a、‑NR^cCONR^bR^c、‑CO₂R^b、‑CONR^bR^c、‑NR^cCOR^b、‑SOR^a、‑SO₂R^a、‑SO₂NR^bR^c和‑NR^cSO₂R^a；或者两个相邻的R³基团任选地一起形成具有0‑2个选自O、S或N的杂原子的5‑6元环，其中所述5‑6元环与环B稠合；R^a是C₁‑C₆烷基、环烷基或杂环烷基，其中R^a的每个成员任选地被1‑3个R¹¹基团取代；R^b是H、C₁‑C₆烷基、环烷基或杂环烷基，其中R^b的除H以外的每个成员任选地被1‑3个R¹¹基团取代；R^c是H、或任选地被1或3个R¹¹基团取代的C₁‑C₄烷基；或者，R^b和R^c与它们所连接的氮形成杂环烷基；R¹¹各自独立地选自C₁‑C₄烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基‑C₁‑C₄烷基‑、杂环烷基‑C₁‑C₄烷基‑、C₁‑C₄卤代烷基‑、‑OC₁‑C₄烷基、‑O‑杂环烷基、‑OC₁‑C₄烷基苯基、‑C₁‑C₄烷基‑OH、‑OC₁‑C₄卤代烷基、卤素、‑OH、‑NH₂、‑C₁‑C₄烷基‑NH₂、‑NH(C₁‑C₄烷基)、‑N(C₁‑C₄烷基)(C₁‑C₄烷基)、‑N(C₁‑C₄烷基)(C₁‑C₄烷基苯基)、‑NH(C₁‑C₄烷基苯基)、氰基、硝基、氧代、‑CO₂H、‑C(O)OC₁‑C₄烷基、‑CON(C₁‑C₄烷基)(C₁‑C₄烷基)、‑CONH(C₁‑C₄烷基)、‑CONH₂、‑NHC(O)(C₁‑C₄烷基)、‑NHC(O)(苯基)、‑N(C₁‑C₄烷基)C(O)(C₁‑C₄烷基)、‑N(C₁‑C₄烷基)C(O)(苯基)、‑C(O)C₁‑C₄烷基、‑C(O)C₁‑C₄卤代烷基、‑OC(O)C₁‑C₄烷基、‑SO₂(C₁‑C₄烷基)、‑SO₂(苯基)、‑SO₂(C₁‑C₄卤代烷基)、‑SO₂NH₂、‑SO₂NH(C₁‑C₄烷基)、‑SO₂NH(苯基)、‑NHSO₂(C₁‑C₄烷基)、‑NHSO₂(苯基)和‑NHSO₂(C₁‑C₄卤代烷基)；其中以上关于R^a、R^b和R¹¹所述的环烷基，无论是单独的还是作为其他基团的一部分，独立地为饱和的C₃‑C₇单环；并且以上关于R^a、R^b、R^c和R¹¹所述的杂环烷基，无论是单独的还是作为其他基团的一部分，独立地为饱和的3‑至7‑元含氮单环杂环；R⁶是H、CH₃、F、Cl、CN、OCH₃、OH、或被OH、OCH₃或者一个或多个卤素基团取代的甲基；R⁷是H、CH₃、F、Cl、CN或OCH₃；R⁸是H、CH₃、CF₃、F、Cl、CN或OCH₃。