卡培他滨杂质的合成方法

摘要

本发明涉及一种卡培他滨杂质的合成方法。该方法是通过含α位和β位的2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖为原料先氯化，再与卡培他滨在低温及NaH作用下反应得到β-3位丙酮叉、β-2位丙酮叉、α-3位丙酮叉，再在甲醇及水中及固体酸催化剂Amberlyst15作用下，使β-3位丙酮叉、β-2位丙酮叉、α-3位丙酮叉反应得到β-3位杂质、β-2位杂质及α-3位杂质。该方法成功合成了卡培他滨的β-3位杂质、β-2位杂质及α-3位杂质，为卡培他滨的研究提供基础。在此过程中，发现三个重要的中间体，即β-3位丙酮叉、β-2位丙酮叉及α-3位丙酮叉。本发明的合成方法得到的β-3位杂质、β-2位杂质及α-3位杂质相对于卡培他滨的保留时间分别为1.054、1.068、1.193。

主权项

一种卡培他滨杂质的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在第一反应器中加入水、1‑甲基‑2,3‑O‑异亚丙基‑5‑O‑脱氧‑D‑呋喃核糖和浓硫酸，加热至80℃～90℃，反应4h～6h；冷却到10℃后向上述第一反应器中加入用水稀释后的强碱性阴离子树脂至所述第一反应器中的pH值在6～8之间；将上述第一反应器中的物质过滤，所述阴离子树脂用水洗涤，所得滤液减压浓缩至干燥后加入甲苯及水的混合物中，然后将该混合物进行旋蒸水浴，得到无水浆状物粗品，即5‑脱氧‑D‑核糖；(2)分别向第二反应器中加入干燥的无水DMF、无水2,2‑二甲氧基‑丙烷及2H₂O·4‑甲苯磺酸，然后加入步骤(1)中得到的5‑脱氧‑D‑核糖，加入分子筛后加热至30℃～40℃，在搅拌作用下反应40h～45h；将反应后的物质过滤，所述分子筛用无水DMF洗涤，所得滤液进行旋蒸水浴，蒸干后的物质冷却至10℃加入碳酸氢钠溶液调节pH值至7，然后加入乙酸乙酯进行萃取，所得乙酸乙酯层用无水硫酸镁进行干燥后过滤，所得滤液减压浓缩后进行减压蒸馏，得到油状物纯品，即2,3‑O‑异亚丙基‑5‑脱氧‑D‑呋喃核糖；(3)向第三反应器中加入无水乙腈及步骤(2)中得到的2,3‑O‑异亚丙基‑5‑脱氧‑D‑呋喃核糖，滴入2滴DMF后将其降温至0℃～10℃，并在该温度下向所述第三反应器中滴加草酰氯，滴加完毕后升温至20℃～30℃，搅拌作用下反应2h～3h；将反应物进行旋蒸水浴后所得物质在60℃下搅拌2h～3h，得到反应物A；向第四反应器中加入含量为60％的NaH及无水乙腈，冷却至‑30℃以下后向所述第四反应器中滴加卡培他滨的无水乙腈溶液，滴加完毕后升温至0℃～10℃搅拌1h～2h，然后降温至‑30℃以下，向所述第四反应器中滴加上述反应物A的无水乙腈溶液，搅拌20h以上后，向所述第四反应器中加入二氯甲烷和水，搅拌均匀后进行萃取，分离出的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后过滤，所得滤液减压浓缩得到干燥的浓缩物粗品；将上述浓缩物粗品上样，用体积比为200：1～100：1的二氯甲烷与甲醇的混合液作为流动相过层析柱，得到α‑3位丙酮叉纯品和β‑3位丙酮叉及β‑2位丙酮叉的混合物；(4)在固体酸催化剂Amberlyst 15存在下，向第五反应器中加入X位丙酮叉、甲醇及水，加热至25℃～30℃，充分搅拌反应1h～1.25h；用甲醇将所得反应物溶解并过滤，滤去固体酸催化剂Amberlyst 15，滤渣用二氯甲烷及水溶解，分离出二氯甲烷层并用无水硫酸钠对其进行干燥、过滤，滤液经过减压浓缩得到干燥的卡培他滨杂质粗品；所述的X位丙酮叉为步骤(3)中得到的β‑3位丙酮叉及β‑2位丙酮叉的混合物，或α‑3位丙酮叉。