发明名称 杂芳族化合物以及其作为多巴胺D1配体的用途
摘要
申请公布号 TWI508957 申请公布日期 2015.11.21
申请号 TW103121727 申请日期 2014.06.24
申请人 辉瑞股份有限公司 发明人 布罗尼 麦可;达威伦 珍妮佛;多奈 艾美;艾菲莫夫 伊凡;格雷 大卫;格林 麦可;韩德森 贾克琳;李 志华;门特 史考特;欧尼尔 史提芬;罗杰斯 布鲁斯;张磊
分类号 C07D401/12;A61K31/501;A61K31/513;A61P25/16;A61P25/18;A61P25/28 主分类号 C07D401/12
代理机构 代理人 林志刚 台北市中山区南京东路2段125号7楼
主权项 一种式I化合物, 或其药学上可接受之盐,其中:T1、T2、T3、及T4各自独立地选自由以下所组成之群组:H、卤素、-CN、-SF5、-OH、-N(Ra)(Rb)、-C(=O)-N(Ra)(Rb)、-C(=O)-ORc、-C(=O)-Rd、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、-S-(C1-6烷基)、C3-7环烷基、4-至7-员杂环烷基、C3-7环烷氧基、5-或6-员杂芳基、环丙基甲基、及环丁基甲基,其中该C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-(C1-6烷基)、及C1-6烷氧基各自随意地经一或多个各自独立地选自由以下所组成之群组的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-N(Ra)(Rb)、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、及-S-(C1-4烷基);且其中T1、T2、及T3之C3-7环烷基、4-至7-员杂环烷基、C3-7环烷氧基、5-或6-员杂芳基、环丙基甲基、及环丁基甲基各自随意地经一或多个各自独立地选自由以下所组成之群组的取代基取代:卤素、-OH、-CN、侧氧基、-N(Ra)(Rb)、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-N(Ra)(Rb)、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、 及-S-(C1-4烷基);L1选自由以下所组成之群组:O及S;Ra及Rb各自独立地选自由以下所组成之群组:H、C1-4烷基、C3-7环烷基、及环丙基甲基;或者Ra及Rb与彼等所连接之N原子一起形成经一或多个各自独立地选自由以下所组成之群组的取代基随意取代之4-至7-员杂环烷基:卤素、-OH、-CN、侧氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、C1-4烷氧基、-S-(C1-4烷基)、及C1-4卤烷氧基;Rc及Rd各自独立地为C1-4烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-、或C3-4环烷基;Q1选自由以下所组成之群组:a-101、Q1b、Q1c、Q1d、及Q1e:前提是:Q1环之环碳原子连接至式I的苯环;X1及X2各自独立地为O或S;R1、R2、R3、及R4各自独立地选自由以下所组成之群组:H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-至10-员杂环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-N(R7)(S(=O)2R8)、-S(=O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8,其中该C1-6烷基、C3-7环烷基、及杂环烷基各自随意地经1、2、或3个各自独立地选自由以下所组成之群组的取代基取代:卤素、-CN、侧氧基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、C3-6环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-C(=O)-OR8、-C(=O)H、-C(=O)R8、-C(=O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(=O)2R8)、-S(=O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8;或者R2及R4连同彼等所连接之两个碳原子一起形成稠合5-或6-员杂芳基、稠合5-或6-员杂环烷基环、稠合5-或6-员环烷基环、或稠合苯环,其中该稠环各自随意地经1、2、或3个各自独立地选自由以下所组成之群组的取代基取代:卤基、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、及C1-4卤烷氧基,且其中该稠合杂环烷基环或稠合环烷基环进一步随意地经1、2、或3个侧氧基取代;R5为H、C1-4烷基、C1-4卤烷基、或C3-7环烷基;R6为H或选自由以下所组成之群组:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-7环烷基、4-至10-员杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-员杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-员杂芳基)-C1-4烷基-,其中该选择之基团各自随意地经1、2、3、或4个各自独立地选自由以下所组成之群组的取代基取代:-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤烷氧基;或者R5及R6连同彼等所连接之N原子一起形成4-至10-员杂环烷基或5-至10-员杂芳基,各自随意地经1、2、3、4、或5个各自独立地选自由以下所组成之群组的取代基取代:卤素、-OH、侧氧基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)OH、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤烷基、及C1-4卤烷氧基;R7选自由以下所组成之群组:H、C1-4烷基、及C3-7环烷基;R8选自由以下所组成之群组:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至10-员杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-员杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-员杂芳基)-C1-4烷基-,其中该选择之基团各自随意地经1、2、或3个各自独立地选自由以下所组成之群组的取代基取代:卤素、 -CF3、-CN、-OH、侧氧基、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤烷氧基;R9及R12各自独立地选自由以下所组成之群组:卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、4-至10-员杂环烷基、5-至10-员杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-员杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-员杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-SR8、及-OR8,其中该C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至10-员杂环烷基、5-至10-员杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-员杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-员杂芳基)-C1-4烷基-各自随意地经1、2、3、或4个各自独立地选自由以下所组成之群组的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-随意地经1或2个C1-4烷基取代]、侧氧基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-员杂芳基、C1-4卤烷基、及C1-4卤烷氧基;R10、R11及R13各自独立地选自由以下所组成之群组 :卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-员杂环烷基、5-至10-员杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-员杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-员杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(=O)R8)、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-SR8、及-OR8,其中该C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-员杂环烷基、5-至10-员杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-员杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-员杂芳基)-C1-4烷基-各自随意地经1、2、3、或4个各自独立地选自由以下所组成之群组的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-随意地经1或2个C1-4烷基取代]、侧氧基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-员杂芳基、C1-4卤烷基、及C1-4卤烷氧基;R9A及R10A各自独立地选自由以下所组成之群组:H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-SR15、-C(R14)2-OH、-C(R14)2-OS(=O)2H、-C(R14)2-OP(=O)(OH)2、-C(R14)2-OR15、-C(R14)2-OC(=O)-R15、-C(R14)2-N(R5)(R6), R10B、R11A、R12A、及R13A各自独立地选自由以下所组成之群组:H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C6-10芳基、4-至10-员杂环烷基、5-至10-员杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-员杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-员杂芳基)-C1-4烷基-、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、及-C(=O)-OR8,其中该C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-员杂环烷基、5-至10-员杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-员杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-员杂芳基)-C1-4烷基-各自随意地经1、2、3、或4个各自独立地选自由以下所组成之群组的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(=O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-随意地经1或2个C1-4烷基取代]、侧氧基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NH2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)-(C1-4烷基)、-OC(=O)-C1-4烷基、C3-7环烷基、5-或6-员杂芳基、C1-4卤烷基、及C1-4卤烷氧基;R14各自独立地为H或选自由以下所组成之群组:C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-10芳基、4-至10-员杂环烷基、5-至10-员杂芳基、(C3-14环烷基)-C1-10烷基-、(4-至14-员杂环烷基)-C1-10烷基-、(C6-10芳基)-C1-10烷基-,(5-至10-员杂芳基)-C1-10烷基-,其中该 选择之基团各自随意地经1、2、3、或4个各自独立地选自由以下所组成之群组的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)OR8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-SR8、-OR8、-S(=O)2-R8、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-随意地经1或2个C1-4烷基取代]、侧氧基、-C(=O)H、-NHC(=O)H、C3-7环烷基、5-或6-员杂芳基、C1-4卤烷基、及C1-4卤烷氧基;R15选自由以下所组成之群组:C1-20烷基、C3-14环烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C6-10芳基、4-至14-员杂环烷基、5-至10-员杂芳基、(C3-14环烷基)-C1-20烷基-、(4-至10-员杂环烷基)-C1-20烷基-、(C6-10芳基)-C1-20烷基-、(5-至10-员杂芳基)-C1-20烷基-,其中该选择之基团各自随意地经1、2、3、或4个各自独立选自由以下所组成之群组的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)OR8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(R5)(R6)、-C(=O)-N(R5)(R6)、-C(=O)-R8、-C(=O)-OR8、-SR8、-OR8、-S(=O)2-R8、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-随意地经1或2个C1-4烷基取代]、侧氧基、-C(=O)H、-NHC(=O)H、C3-7环烷基、5-或6-员杂芳基、C1-4卤烷基、及C1-4卤烷氧基;其中,前述杂芳基各包括1至8个各独立选自O、S 及N之成环杂原子;其中,前述杂环烷基各包括1至14个各独立选自O、S及N之成环杂原子;t1为0、1、或2;t2为0或1;及t3为0、1、或2。
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