L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的合成

摘要

本发明L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的合成，提供了氨基、酚羟基保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨醇（结构式如下）的制备方法，并将它高效地转化为保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛，发展了合成L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物简洁实用的新方法。L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸结构广泛存在于诸多具有显著生物活性和功能的分子中，同时L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物是手性合成具有高度抗癌活性的Ecteinascidin 743、Phthalascidin 650、Saframycin等四氢异喹啉类生物碱非常重要的中间体。本方法克服了以往合成中的一些不足，具有步骤短，产率高，原料便宜，操作简便，易于工业化等优点，是制备L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的一种好方法。

主权项

一种化合物九制备方法：化合物九通式中，R代表以下基团：C₁‑C₁₆直链或支链烷氧羰基，C₂‑C₁₆直链或支链烯烃氧羰基，C₆‑C₁₆芳烃氧羰基，C₁‑C₁₄酰基，C₁‑C₁₄磺酰基；其中所述的每种基团中可以有0‑3个氟，氯，溴，碘原子；R¹代表以下基团：C₁‑C₁₆直链或支链饱和烃基，C₂‑C₁₆含双键或芳环的直链或支链不饱和烃基；其中所述的每种基团中可以有0‑3个氟，氯，溴，碘，氧，硫原子；R²代表以下基团：C₁‑C₁₆直链或支链饱和烃基，C₂‑C₁₆含双键、三键或芳环的直链或支链不饱和烃基，C₃‑C₂₀硅烷基，C₁‑C₁₄酰基；其中所述的每种基团中可以有0‑3个氟，氯，溴，碘，氧，硫原子；其制备方法的特征在于包括以下步骤：(a)将化合物四，用还原剂对酯基进行还原，采用的还原试剂为硼氢化锂、氢化铝锂、二异丁基铝氢(DIBAL)、硼氢化钠、硼烷，反应温度在‑80～90℃，反应1～8h，得到化合物五；化合物四和化合物五通式中R、R¹的定义与化合物九相同；X代表溴，碘原子；(b)将化合物五中的羟基和氨基在酸催化剂存在下保护成N,O‑缩酮或缩醛，所述的酸催化剂为质子酸、质子酸盐或三氟化硼，保护试剂为链状或环状的酮、醛及其对应的缩酮、缩醛，反应的温度在‑20～100℃，反应4～20h，得到化合物六；化合物六通式中R、R¹的定义与化合物九相同；X的定义与化合物四相同；R’和R”各自独立地代表氢原子，C1‑C16烷基，R’与R”间的虚线是不存在，或者是表示R’和R”两个烷基间通过单键相连；(c)将化合物六，一锅内进行双位锂化、硼酸酯化和氧化切断操作，所述的锂化试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，硼酸酯为硼酸三甲酯，氧化试剂为过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸，反应温度为‑80～60℃，反应时间为2～24h，得到化合物七；化合物七通式中R、R¹的定义与化合物九相同；R’、R”和虚线的定义与化合物六相同；(d)对化合物七的两个游离酚羟基进行保护，羟基保护试剂为氯硅烷、烷基氯、烷基溴、烷基碘、硫酸二甲酯、重氮甲烷、酰氯、羧酸酐，反应温度为‑78～80℃，反应3～19h，得到化合物八；化合物八通式中R、R¹、R²的定义与化合物九相同；R’、R”和虚线的定义与化合物六相同；(e)将化合物八在酸催化下脱去N,O‑缩酮或缩醛保护，酸性催化剂为质子酸、质子酸盐，含水或不含水的甲醇、乙醇为溶剂，反应温度为‑30～80℃，反应2～18h，得到化合物九。