一种吉非替尼的新杂质及其制备方法

摘要

本发明公开了一种吉非替尼相关的新杂质，即：3-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉-4(3H)-酮，及其制备方法。该杂质是在将起始原料2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成西弗碱之后，在接着与3-氯-4-氟苯胺在乙酸溶剂中加热成环的反应过程中产生的，结构新颖，有助于吉非替尼原料药的质量控制。同时，本发明还公开了该杂质的制备方法，包括母液回收柱层析法和定向合成法，该方法具有合成路线短，操作简单，所得产品纯度较高，可应用于对照品研究等特点。

主权项

一种制备吉非替尼相关的新杂质的方法，其中所述的新杂质为3‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(吗啉‑4‑基)丙氧基]喹唑啉‑4(3H)‑酮 (式I 化合物)，其特征在于，该方法是定向合成法，是将7‑甲氧基‑6‑[3‑(吗啉‑4‑基)丙氧基]喹唑啉‑4(3H)‑酮 (式IV 化合物) 和3‑氯‑4‑氟‑1‑碘苯，在有机强碱的存在下，反应合成式I 化合物，如下所示：该方法具体包括如下步骤：（1）将7‑甲氧基‑6‑[3‑(吗啉‑4‑基)丙氧基]喹唑啉‑4(3H)‑酮 (式IV 化合物) 溶于无水四氢呋喃或者无水DMF 中，冷却降温至约‑78℃，缓慢加入有机强碱的溶液或者固体形式，搅拌下缓慢升温至‑40～‑30℃，反应2～3h；其中，“有机强碱的溶液或者固体形式”，具体选用的是：叔丁醇钾，叔丁醇钠，二异丙基氨基锂，1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯（DBU）其中一种的无水四氢呋喃溶液，或者正丁基锂的己烷溶液，或者氢化钠固体粉末；（2）加入3‑氯‑4‑氟‑1‑碘苯的无水四氢呋喃溶液，其中，上述的式IV 化合物：有机强碱：3‑氯‑4‑氟‑1‑碘苯的摩尔比为1：4～6：1.3～1.5；加毕，控制温度‑40～‑30℃继续反应2～3h，缓慢升至‑5～0℃继续反应3～4h，再缓慢升至室温反应7～8h，至反应完全；（3）在反应完全的溶液中加入水和乙酸乙酯，搅拌0.5h，分除水层，有机层用10%柠檬酸溶液洗至中性，再用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入体积比为1:1 的乙醇/乙酸乙酯混合溶剂，加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液在温度‑5～0℃冷却析晶，收集固体，真空干燥，即得吉非替尼新杂质式 I 化合物。