| 发明名称 | 葡糖神经酰胺合酶抑制剂 | ||
| 摘要 | 本申请涉及葡糖神经酰胺合酶(GCS)抑制剂，其可单独或与酶代替疗法联合用于治疗代谢病例如溶酶体贮积病、可用于治疗囊性病和可用于治疗癌症。 | ||
| 申请公布号 | CN105073745A | 申请公布日期 | 2015.11.18 |
| 申请号 | CN201380058586.0 | 申请日期 | 2013.09.10 |
| 申请人 | 建新公司 | 发明人 | E·布尔克;M·A·卡布雷拉-萨拉扎;C·塞拉特卡;S·H·程;B·赫斯;A·古德;K·詹克希克斯;J·马歇尔;M·梅茨;R·K·朔伊勒;R·斯凯尔杰;Y·项;Z·赵;J·伦纳德;T·纳托利;E·马金诺;H·赫森;O·贝斯克罗夫纳亚 |
| 分类号 | C07D453/02(2006.01)I;C07D471/08(2006.01)I;A61K31/439(2006.01)I;A61P25/00(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I | 主分类号 | C07D453/02(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京市嘉元知识产权代理事务所(特殊普通合伙) 11484 | 代理人 | 张永新 |
| 主权项 | 由以下结构式表示的化合物或其药用盐或前药：<img file="FDA0000713715160000011.GIF" wi="1217" he="498" />其中n为1、2或3；m为0或1；p为0或1；t为0、1或2；y为1或2；z为0、1或2；E为S、O、NH、NOH、NNO<sub>2</sub>、NCN、NR、NOR或NSO<sub>2</sub>R；当m为1时，X<sup>1</sup>为CR<sup>1</sup>，或当m为0时，X<sup>1</sup>为N；X<sup>2</sup>为O、‑NH、‑CH<sub>2</sub>‑、SO<sub>2</sub>、NH‑SO<sub>2</sub>、CH(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基或‑NR<sup>2</sup>；X<sup>3</sup>为直接键、O、‑NH、‑CH<sub>2</sub>‑、CO、‑CH(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、SO<sub>2</sub>NH、‑CO‑NH‑或‑NR<sup>3</sup>；X<sup>4</sup>为直接键、CR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>、CH<sub>2</sub>CR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>或CH<sub>2</sub>‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基‑CR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>；X<sup>5</sup>为直接键、O、S、SO<sub>2</sub>、CR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基氧基、‑O‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烯基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烯基氧基、‑R<sup>7</sup>‑(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基‑R<sup>7</sup>‑、‑R<sup>7</sup>‑(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基‑R<sup>7</sup>‑、‑R<sup>7</sup>‑(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基‑R<sup>7</sup>‑、‑R<sup>7</sup>‑(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基和(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基‑R<sup>7</sup>‑，其中R<sup>7</sup>为直接键、O、S、SO<sub>2</sub>、CR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基氧基、‑O‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烯基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烯基氧基；且进一步地，其中当X<sup>5</sup>被定义为‑R<sup>7</sup>‑(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基‑R<sup>7</sup>‑、‑R<sup>7</sup>‑(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基‑R<sup>7</sup>‑、‑R<sup>7</sup>‑(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基‑R<sup>7</sup>‑、‑R<sup>7</sup>‑(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基和(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基‑R<sup>7</sup>‑时，其中所述(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烯基、氨基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基氨基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)二烷基氨基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、O(C<sub>3</sub>‑C<sub>6</sub>环烷基)、(C<sub>3</sub>‑C<sub>6</sub>)环烷氧基、硝基、CN、OH、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基氧基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>6</sub>)环烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基羰基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基羰基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)卤代烷基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基、R<sup>8</sup>R<sup>9</sup>N‑CO‑，其中R<sup>8</sup>和R<sup>9</sup>各自独立选自氢和(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基，或R<sup>8</sup>和R<sup>9</sup>可与它们所连接的氮一起形成(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基或任选被1‑3个卤素取代的(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基，任选被一个或两个选自(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基和(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基的基团取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基磺酰基；(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基，其被1‑4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基、任选被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基取代的(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基或任选被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基取代的(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷氧基；和(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基氧基，其被1‑4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基、任选被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基取代的(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基或任选被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基取代的(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷氧基；R为(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基；R<sup>1</sup>为H、CN、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基羰基或(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基；R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>各自独立为‑H、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基，所述(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、卤代(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基和卤代(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基，或任选地，当X<sup>2</sup>为‑NR<sup>2</sup>且X<sup>3</sup>为‑NR<sup>3</sup>时，R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>可与它们所连接的氮原子一起形成非芳族杂环，所述非芳族杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、卤代(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基和卤代(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基；R<sup>4</sup>和R<sup>5</sup>独立选自H、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基，或R<sup>4</sup>和R<sup>5</sup>与它们所连接的碳一起形成螺(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基环或螺(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷氧基环；R<sup>6</sup>为‑H、卤素、‑CN、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基氧基、任选被1‑4个卤素或(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基；A<sup>1</sup>为(C<sub>2</sub>‑C<sub>6</sub>)炔基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基或苯并(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基，其中A<sup>1</sup>任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被1‑3个卤素取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烯基、氨基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基氨基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)二烷基氨基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、硝基、CN、‑OH、任选被1‑3个卤素取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基羰基和(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基羰基；A<sup>2</sup>为H、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基或苯并(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基，其中A<sup>2</sup>任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烯基、氨基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基氨基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)二烷基氨基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、O(C<sub>3</sub>‑C<sub>6</sub>环烷基)、(C<sub>3</sub>‑C<sub>6</sub>)环烷氧基、硝基、CN、OH、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基氧基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>6</sub>)环烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基羰基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基羰基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)卤代烷基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基、R<sup>8</sup>R<sup>9</sup>N‑CO‑，其中R<sup>8</sup>和R<sup>9</sup>各自独立选自氢和(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基，或R<sup>8</sup>和R<sup>9</sup>可与它们所连接的氮一起形成(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基或任选被1‑3个卤素取代的(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基，任选被一个或两个选自(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基和(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基的基团取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基磺酰基；(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基，其被1‑4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基、任选被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基取代的(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基或任选被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基取代的(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷氧基；和(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基氧基，其被1‑4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基、任选被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基取代的(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基或任选被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基取代的(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷氧基；条件是n+t+y+z的和不大于6；条件是当p为0时，X<sup>2</sup>为NH‑SO<sub>2</sub>且X<sup>3</sup>为NH；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X<sup>2</sup>为NH、E为O、X<sup>3</sup>为NH、A<sup>2</sup>为H且X<sup>5</sup>为直接键时，A<sup>1</sup>不为未取代的苯基、卤代苯基或异丙基苯基；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X<sup>2</sup>为O、E为O、X<sup>3</sup>为NH、A<sup>1</sup>为(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基且X<sup>5</sup>为直接键、A<sup>2</sup>为H且R<sup>4</sup>为H时，R<sup>5</sup>不为环己基；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X<sup>2</sup>为NH、E为O、X<sup>3</sup>为CH<sub>2</sub>、R<sup>4</sup>和R<sup>5</sup>都为氢、A<sup>2</sup>为H且X<sup>5</sup>为直接键时，A<sup>1</sup>不为未取代的苯基；和条件是当X<sup>3</sup>为O、‑NH、‑CH<sub>2</sub>‑、CO、‑CH(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、SO<sub>2</sub>NH、‑CO‑NH‑或‑NR<sup>3</sup>且X<sup>4</sup>为CR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>、CH<sub>2</sub>CR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>或CH<sub>2</sub>‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基‑CR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>时，A<sup>2</sup>必须为(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基或苯并(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基，其取代有一个或多个选自以下的取代基：(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基、R<sup>8</sup>R<sup>9</sup>N‑CO‑，其中R<sup>8</sup>和R<sup>9</sup>各自独立选自氢和(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基，或R<sup>8</sup>和R<sup>9</sup>可与它们所连接的氮一起形成(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基或任选被1‑3个卤素取代的(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基，任选被一个或两个选自(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基和(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基的基团取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基磺酰基；(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基，其被1‑4个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基、任选被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基取代的(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基或任选被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基取代的(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷氧基；或(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基氧基，其被1‑4个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂环烷基、任选被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基取代的(C<sub>2</sub>‑C<sub>9</sub>)杂芳基或任选被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷氧基取代的(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷氧基。 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| 地址 | 美国马萨诸塞州 | ||