一种左乙拉西坦的制备方法

摘要

本发明提供了一种左乙拉西坦(I)的制备方法，所述方法以价廉易得的外消旋2-卤代丁酸甲酯为原材料，采用生物酶法来合成关键的手性中间体(R)-2-卤代丁酸甲酯，该中间体再经过氨解、与4-氯丁酰氯环合，制备最终产物左乙拉西坦；本发明采用生物酶不对称催化技术来构建手性中心，将反应路线直接缩短成三步，综合收率高，成本低；与化学催化剂相比，生物酶催化剂具有对映选择性与区域选择性高、能耗低、副产物少、三废少等优点。

主权项

一种式(I)所示左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，所述制备方法按如下步骤进行：(1)在pH值为6.5～7.5的磷酸盐缓冲溶液中，加入式(II)所示外消旋2‑卤代丁酸甲酯和脂肪酶，在20～40℃下反应12～72h，之后反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干得到式(III)所示(R)‑2‑卤代丁酸甲酯；所述脂肪酶为诺维信固定化脂肪酶；所述式(II)所示外消旋2‑卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1：0.01～0.2；(2)将步骤(1)得到的式(III)所示(R)‑2‑卤代丁酸甲酯溶解于溶剂醇中，降温至‑10～0℃，通氨气至饱和并控制氨气压力0.2～1.0MPa，升温至20～60℃反应，TLC跟踪至反应完全，之后反应液减压浓缩，固体析出，过滤，取滤液加有机溶剂稀释，滴加浓盐酸至pH值为1～2，固体析出，过滤收集固体并干燥，得到式(IV)所示(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐；所述溶剂醇为甲醇或乙醇；所述用于稀释滤液的有机溶剂为正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇或异丙醇；(3)在溶剂氯代烷烃中，加入步骤(2)得到的式(IV)所示(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐、碱、相转移催化剂，搅拌并降温至‑10～0℃，滴加式(V)所示4‑氯丁酰氯，滴完后升温至25～40℃反应，TLC跟踪至反应完全，之后反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到式(I)所示左乙拉西坦；所述溶剂氯代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷；所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述相转移催化剂为4‑丁基溴化铵；所述(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4‑氯丁酰氯的投料物质的量之比为1：3～5：1～2；所述相转移催化剂的质量用量为(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐质量的1％～10％；式(II)或式(III)中，X为溴或氯。