一种阿法替尼的制备方法

摘要

本发明揭示了一种阿法替尼(Afatinib，I)的制备方法，包括如下步骤：6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(III)，该化合物(III)与4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)，化合物(IV)与4-氟-3-氯苯胺缩合制得阿法替尼(I)。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。

主权项

一种阿法替尼的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：6‑氨基‑7‑羟基‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮和(S)‑3‑羟基四氢呋喃在偶氮二羧酸二异丙酯及三苯基膦作用下发生醚化反应生成6‑氨基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮，所述6‑氨基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮与4‑(N,N‑二甲基氨基)‑2‑烯‑丁酰氯在三乙胺作用下进行酰化反应生成6‑{[4‑(N,N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基}‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮，所述6‑{[4‑(N,N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基}‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮与4‑氟‑3‑氯苯胺在缩合剂和碱促进剂作用下进行缩合反应制得所述阿法替尼