作为转染期间重排(RET)激酶抑制剂的吡啶衍生物

摘要

本发明涉及作为转染期间重排(RET)激酶抑制剂的新型化合物、含有它们的药物组合物、它们的制备过程以及它们在治疗中的用途，单独或组合使用，用于胃肠道敏感性、运动性和/或分泌作用的正常化，和/或腹部障碍或疾病，和/或与疾病有关的治疗，该疾病涉及RET功能障碍或其中调节RET活性可具有治疗益处，包括但不限于全部类型的肠易激综合征(IBS)，包括腹泻主导型、便秘主导型或交替排便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠紊乱、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病、功能性胃十二指肠病、功能性肛门直肠疼痛、炎性肠病、增生性疾病例如非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、滤泡状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳头状癌、脑瘤、腹腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、Von Hipple-Lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、移行细胞癌、前列腺癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌、腺癌和具有增加的RET激酶活性的任意恶性肿瘤。

主权项

式(I)化合物：其中：R¹是氢、卤素、(C₁‑C₆)烷基、卤代(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₆)环烷基、羟基、(C₁‑C₆)烷氧基、卤代(C₁‑C₆)烷氧基、(C₃‑C₆)环烷氧基、氨基、((C₁‑C₆)烷基)氨基‑或((C₁‑C₆)烷基)((C₁‑C₆)烷基)氨基‑；每个R²独立地选自：卤素、(C₁‑C₆)烷基、卤代(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₆)环烷基、氰基、羟基、(C₁‑C₆)烷氧基、卤代(C₁‑C₆)烷氧基、(C₃‑C₆)环烷氧基、氨基、((C₁‑C₆)烷基)氨基‑和((C₁‑C₆)烷基)((C₁‑C₆)烷基)氨基‑；R³是苯基或5‑或6‑元杂芳基，它们各自任选地被一至三个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、(C₁‑C₆)烷基、卤代(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₆)环烷基、氰基、5‑或6‑元杂芳基、‑OR⁴和‑CONR⁵R⁶；其中所述(C₁‑C₆)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C₁‑C₄)烷氧基、卤代(C₁‑C₄)烷氧基或‑NR⁵R⁶；且其中所述5‑或6‑元杂芳基取代基任选地被以下取代：卤素、(C₁‑C₄)烷基或卤代(C₁‑C₄)烷基；R⁴是氢、(C₁‑C₆)烷基、卤代(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₆)环烷基或4‑至6‑元杂环烷基；其中所述(C₁‑C₆)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C₁‑C₄)烷氧基、卤代(C₁‑C₄)烷氧基或‑NR⁵R⁶；且其中所述(C₃‑C₆)环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的取代基所取代：(C₁‑C₄)烷基、卤代(C₁‑C₄)烷基、羟基、羟基(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基和卤代(C₁‑C₄)烷氧基；且其中所述4‑至6‑元杂环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的取代基所取代：(C₁‑C₄)烷基和卤代(C₁‑C₄)烷基；R⁵和R⁶各自独立地选自：氢、(C₁‑C₄)烷基和卤代(C₁‑C₄)烷基；或R⁵和R⁶与它们所连接的氮一起表示5‑或6‑元饱和环，其任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选地被卤素、(C₁‑C₄)烷基或卤代(C₁‑C₄)烷基取代；且n为0、1或2；或其药学上可接受的盐。