埃索美拉唑钠晶型化合物及其合成方法

摘要

本发明实施例公开了一种埃索美拉唑钠晶型化合物，化学名称为S-5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，还公开了一种埃索美拉唑钠晶型化合物的制备方法，包括，奥美拉唑前体的合成、埃索美拉唑钠粗品的合成以及埃索美拉唑钠粗品的纯化，本方法工艺简单、制作成本低、成品效果显著。

主权项

一种埃索美拉唑钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)奥美拉唑前体的合成：在反应罐中加入甲醇，搅拌状态下投入原料2‑巯基‑5‑甲氧基‑1H‑苯并咪唑，再分批加入2‑氯甲基‑4‑甲氧基‑3，5‑二甲基吡啶盐酸盐以及氢氧化钠水溶液，然后升温至60‑65℃，计时回流，TLC检测反应，反应完毕后加入活性炭回流搅拌、过滤、降温到40‑45℃，减压蒸馏，去除大部分甲醇，蒸馏完毕后向蒸馏罐中加入二氯甲烷溶解，加纯化水萃取分层，弃水层，有机相加饱和氯化钠水溶液洗涤分层，弃水层；有机相加入无水硫酸钠干燥、抽滤；滤液保持真空度‑0.08至‑0.1MPa，减压浓缩至无液滴流出，加入丙酮溶解，升温到53‑55℃，慢加入正己烷，降温至室温，搅拌养晶、离心干燥，得类白色固体奥美拉唑前体；所述步骤(1)中向反应罐中加入甲醇200‑202kg，搅拌状态下投入原料2‑巯基‑5‑甲氧基‑1H‑苯并咪唑18‑19kg，分批加入2‑氯甲基‑4‑甲氧基‑3，5‑二甲基吡啶盐酸盐22‑23kg，向罐内滴加制备好的4.4mol/L氢氧化钠水溶液28‑32kg，用时20分钟加完，升温至60‑65℃，计时回流4.5h，TLC检测反应；在反应完毕后的溶液中加入1.0‑1.4kg活性炭回流搅拌30分钟，过滤，滤液降温至40‑45℃，减压蒸馏，去除大部分甲醇，蒸馏完毕，向蒸馏罐中加入408‑410kg二氯甲烷溶解，加纯化水152‑154kg*2萃取分层2次，弃水层，有机相加饱和氯化钠水溶液114.4kg*3洗涤分层，弃水层；有机相加无水硫酸钠9‑10kg干燥，抽滤；滤液30℃保持真空度‑0.08至‑0.1MPa减压浓缩至无液滴流出，加入32‑33kg丙酮溶解，升温至53‑55℃，慢加入正己烷42‑43kg，缓慢降温至室温，搅拌养晶1小时，离心，36‑40℃干燥2.5h，测水分≤0.5％出料，得类白色固体；(2)埃索美拉唑钠粗品的合成：在反应罐中加入乙酸乙酯，搅拌状态下投入奥美拉唑前体，升温至65‑70℃，搅拌至溶解后降温至53‑55℃，再依次加入D‑(‑)‑酒石酸二乙酯以及四异丙醇钛搅拌反应，反应冷却后依次加入N,N‑二异丙基乙基胺、过氧化羟基异丙苯搅拌反应，再加入乙酸乙酯，以氨水溶液萃取三次，合并水相，再调节pH值到7.0‑8.0，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤；滤液在28‑30℃、真空度‑0.08至‑0.1MPa下减压浓缩得到黄色粘稠油状物；在室温下，将所得油状物溶于甲基异丁酮，搅拌下，依次加入氢氧化钠水溶液、乙腈，搅拌反应，离心放料，用丙酮洗涤，20～24℃真空干燥后得到白色固体埃索美拉唑钠粗品； 所述步骤(2)中向反应罐中加入乙酸乙酯132‑133kg，搅拌下投入奥美拉唑前体29‑30kg，升温至65‑70℃，搅拌至溶解后降温至53‑55℃，加入D‑(‑)‑酒石酸二乙酯5‑6kg搅拌30分钟后，加入四异丙醇钛2‑4kg，55℃搅拌反应1.5h，冷却至30℃，加入N,N‑二异丙基乙基胺1‑2kg，搅拌20min；缓慢加入过氧化羟基异丙苯16‑18kg，加入完毕后控温30‑34℃搅拌反应4.5h；在上述反应后的溶液中加入乙酸乙酯99‑100kg，以12.5％氨水溶液139.5kg*3萃取三次，合并水相，用75％乙酸69.8kg调节pH至7.0～8.0，再用乙酸乙酯265.0kg*3萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液329.0kg*3洗涤三次，有机相用无水硫酸钠14‑15kg干燥，抽滤；滤液28～30℃，真空度‑0.08至‑0.1MPa减压浓缩得到黄色粘稠油状物；于室温下，将所得油状物溶于88‑89kg甲基异丁酮，搅拌下，依次加入40％氢氧化钠水溶液10‑11kg、乙腈172‑174kg，搅拌反应2h；离心放料，用丙酮57‑59kg平均分2次洗涤，20～24℃真空干燥3h后得到白色固体；(3)埃索美拉唑钠粗品的纯化：向溶解罐中，依次加入丙酮、埃索美拉唑钠粗品，加热至回流，搅拌，过滤，降温至35‑38℃，析晶加养晶，抽滤，以丙酮洗涤，真空干燥得纯品埃索美拉唑钠；所述步骤(3)中向溶解罐中，依次加入180‑184L丙酮、17‑18kg埃索美拉唑钠粗品，加热至回流，温度55‑60℃，搅拌1h，过滤，降温至35‑38℃，析晶加养晶90分钟，抽滤，以118‑122L丙酮洗涤，真空40℃干燥得纯品埃索美拉唑钠。