| 摘要 |
本发明提供的合成甲基红毛新碱的方法，以异香草醛和对羟基苯甲醚为原料，异香草醛依次经溴代、甲基化得到2-溴3,4-二甲氧基苯甲醛；对羟基苯甲醚依次经乙酰化、溴代、水解、烯丙基醚化、克莱森重排、甲基化得到1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯；1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯和2-溴3,4-二甲氧基苯甲醛依次经格氏反应、氯化钌/高碘酸钠氧化双键、还原胺化、氯重铬酸吡啶氧化、分子内偶联得到3-(2-(N,N-二甲基氨基)甲基)-1,4,5,6-四甲氧基9-H-芴-9-酮，即甲基红毛新碱的方法。该方法具有反应条件温和、操作简单、所用原料和试剂廉价易得等优点，适于制药企业的大规模生产制造。 |
| 主权项 |
一种合成甲基红毛新碱的方法，其特征在于，包括下述步骤：步骤Ⅰ：异香草醛在铁粉催化作用下与液溴发生溴代反应得到2‑溴代异香草醛；步骤Ⅱ：2‑溴代异香草醛通过甲基醚化反应得到2‑溴3,4‑二甲氧基苯甲醛；步骤Ⅲ：对羟基苯甲醚通过乙酰化得到4‑乙酰氧基苯甲醚；步骤Ⅳ：4‑乙酰氧基苯甲醚在铁粉催化作用下与液溴发生溴代反应得到2‑溴‑4‑乙酰氧基苯甲醚，再经水解得到2‑溴‑4‑羟基苯甲醚；步骤Ⅴ：2‑溴‑4‑羟基苯甲醚与烯丙基溴和无水碳酸钾在溶剂无水乙醇中加热回流反应得到4‑烯丙氧基‑2‑溴‑1‑甲氧基苯；步骤Ⅵ：4‑烯丙氧基‑2‑溴‑1‑甲氧基苯在溶剂无水二乙二醇单己醚中加热回流，发生克莱森重排，得到2‑烯丙基‑5‑溴‑4‑甲氧基苯酚；步骤Ⅶ：2‑烯丙基‑5‑溴‑4‑甲氧基苯酚与硫酸二甲酯反应得到1‑烯丙基‑4‑溴‑2,5‑二甲氧基苯；步骤Ⅷ：1‑烯丙基‑4‑溴‑2,5‑二甲氧基苯与镁条和碘在溶剂无水四氢呋喃中生成格氏试剂，再与2‑溴3,4‑二甲氧基苯甲醛通过格氏加成得到(4‑烯丙基‑2,5‑二甲氧基苯基)(2‑溴‑3,4‑二甲氧基苯基)甲醇；步骤Ⅸ：(4‑烯丙基‑2,5‑二甲氧基苯基)(2‑溴‑3,4‑二甲氧基苯基)甲醇在由乙腈、水和二氯甲烷组成的混合溶剂中，经三氯化钌和高碘酸钠氧化双键，得到2‑(4‑((2‑溴‑3,4‑二甲氧基苯基)(羟基)甲基)‑2,5‑二甲氧基苯基)乙醛；步骤Ⅹ：2‑(4‑((2‑溴‑3,4‑二甲氧基苯基)(羟基)甲基)‑2,5‑二甲氧基苯基)乙醛在溶剂无水四氢呋喃中经还原胺化得到(2‑溴‑3,4‑二甲氧基苯基)(4‑((二甲基氨基)乙基)‑2,5‑二甲氧基苯基)甲醇；步骤Ⅺ：(2‑溴‑3,4‑二甲氧基苯基)(4‑((二甲基氨基)乙基)‑2,5‑二甲氧基苯基)甲醇经氯重铬酸吡啶氧化得到(2‑溴‑3,4‑二甲氧基苯基)(4‑((二甲基氨基)乙基)‑2,5‑二甲氧基苯基)甲酮；步骤Ⅻ：(2‑溴‑3,4‑二甲氧基苯基)(4‑((二甲基氨基)乙基)‑2,5‑二甲氧基苯基)甲酮和无水碳酸钾在溶剂无水二甲基亚砜中，经微波照射以及醋酸钯和二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐催化，发生分子内偶联反应，得到3‑(2‑(N,N‑二甲基氨基)甲基)‑1,4,5,6‑四甲氧基9‑H‑芴‑9‑酮，即甲基红毛新碱。 |
