伊伐布雷定的制备方法

摘要

本发明涉及伊伐布雷定的制备方法，其特征是以(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐、1-溴-3-氯丙烷、7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢苯并氮杂卓-2-酮为原料，不再需进行中间体的分离提纯，一锅煮制备伊伐布雷定。本方法可以使原本需要多次前后处理的反应一次完成，极大地缩短了反应周期，减少了反应物和溶剂的使用，在提高产品纯度和产率的同时大大降低了工业化生产的成本，提高了生产效率。

主权项

一种伊伐布雷定(Ⅰ)的制备方法，其特征在于以化合物Ⅱ、1‑溴‑3‑氯丙烷、化合物Ⅲ为原料，经游离反应、氯丙基化反应和缩合反应制得伊伐布雷定，各步中间体不经过分离提纯而实现“一锅煮”生产，具体包括如下步骤：a)在反应釜中加入化合物Ⅱ、三乙胺、1‑溴‑3‑氯丙烷，在非质子溶剂中进行连续反应，控制反应温度‑10℃～15℃，其中化合物Ⅱ、三乙胺、1‑溴‑3‑氯丙烷的投料摩尔比为1：(2～4)：(1～1.5)；b)滴加碱和化合物Ⅲ混合于非质子溶剂中的溶液，控制反应温度25℃～40℃，其中化合物Ⅲ与化合物II的投料摩尔比为(0.5～1.5)：1；反应全程通入氮气保护，其中，步骤a)和步骤b)中所述的非质子溶剂选自N,N‑二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺中的一种。