8,9-单，双取代的咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3(2H)-酮稠杂环化合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种8,9-单，双取代的咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3(2H)-酮稠杂环化合物及其制备方法，包括以下步骤：本发明稠环化合物的制备方法是在胺1和化合物2的作用下在无溶剂或适当溶剂中和适当温度时反应生成关键中间体，经提纯后即得下述通式中的中间体3。如果R₃= -H，中间体3亦可通过胺1和DMF在苯磺酰氯的作用下经提纯后得到。然后中间体3与化合物4在适当溶剂中和适当温度时反应获得下述通式表示的稠环化合物5。本发明的特点和有益效果是：1.反应的路线短亦即两步合成法。2.第二步的反应中一锅法形成了具有两个杂环的稠环化合物。3.原料易得，操作方便。4.反应中没有使用任何重金属离子催化剂等，反应条件温和。5.反应时间适中，易于控制，后处理简单，产品纯度和收率高。6.对环境没有污染,充分体现了绿色化学的概念。

主权项

一种8, 9‑单，双取代的咪唑[1,2‑c]‑喹唑啉‑3(2H)‑酮稠杂环化合物的制备方法，其特征是：经过下述通式反应得到的稠环化合物5：胺1中R₁‑R₂定义如下：R₁为独立的‑F，‑Cl，‑Br, ‑OMe, C₁‑C₄的烷基和C₃‑C₅的环烷基；R₂为独立的‑OMe,  C₁‑C₄的烷基和C₃‑C₅的环烷基；化合物2中的R₃定义如下：R₃为–H, C₁‑C₄的烷基；化合物4中的R₄定义如下：R₄为独立的C₁‑C₄烷基；其制备方法包括以下步骤：在胺1和化合物2的作用下，在无溶剂或适当溶剂和适当温度时反应1‑48小时，生成关键中间体3，即上述通式中的中间体3；中间体3与化合物4在适当溶剂和适当温度时反应1‑48小时，经提纯后获得上述通式表示的稠环化合物5；所述胺1、化合物2与溶剂的投料的摩尔比为1:1‑50：0‑200；所述中间体3的制备中在胺1和化合物2的作用下，在无溶剂或适当溶剂中和适当温度的适当溶剂是指：二氯甲烷， 1，2‑二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、乙醚；所述中间体3的制备中在胺1和化合物2的作用下，在无溶剂或适当溶剂中和适当温度的适当温度是指0~180℃；所述的中间体3 与化合物4和溶剂按1：1‑20：1‑60的摩尔比投入到反应瓶中；所述的中间体3与化合物4在适当溶剂中和适当温度时反应，获得上述通式表示的稠环化合物5中的适当溶剂为二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，乙酸乙酯，乙腈，冰醋酸，三氟醋酸，正丙酸，异丙酸，丁酸；所述的中间体3与化合物4在适当溶剂中和适当温度时反应获得上述通式表示的稠杂环化合物5中的适当温度为0~160℃。2.根据权利要求1所述的8, 9‑单，双取代的咪唑[1,2‑c]‑喹唑啉‑3(2H)‑酮稠杂环化合物的制备方法，其特征是：当R₃不是氢时，对中间体3中的N=C双键有顺、反异构体3a和3b ；                                                                         。3.根据权利要求1所述的8, 9‑单，双取代的咪唑[1,2‑c]‑喹唑啉‑3(2H)‑酮稠杂环化合物的制备方法，其特征是：当R₃ = ‑H时，中间体3通过胺1与DMF在苯磺酰氯的作用下生成，经分离提纯后得到。4.根据权利要求1所述的8, 9‑单，双取代的咪唑[1,2‑c]‑喹唑啉‑3(2H)‑酮稠杂环化合物的制备方法，其特征是：上述通式中，中间体3的提纯是指：萃取、重结晶，减压蒸馏和柱层析；所述的中间体3与4在适当溶剂中和适当温度时反应，经提纯后获得上述通式表示的稠杂环化合物5中的提纯是指：萃取、重结晶或柱层析。5.根据权利要求1所述的8, 9‑单，双取代的咪唑[1,2‑c]‑喹唑啉‑3(2H)‑酮稠杂环化合物的制备方法，其特征是：反应第一步：在一50毫升单口圆底烧瓶中加入2‑氨基‑4，5‑二甲氧基苯甲腈17.8克，N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛 20克和10毫升甲苯，反应混合物加热50^oC并保持3小时；TLC和HPLC分析表明反应完成；分离除去过量的N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛和溶剂，残余物经洗涤、提纯、干燥得纯的中间体（E）‑N’‑(2‑甲腈‑4，5‑二甲氧基苯)‑N,N‑二甲基甲咪【(E)‑N'‑(2‑cyano‑4,5 dimethoxy‑phenyl)‑N,N‑dimethylformimidamide】；得产品21.9克，产率94.0%；¹H NMR (CDCl₃) 300 MHz (ppm)：8.04 (1H, s), 7.73 (1H, s), 6.79(H, s), 3.80 (3H, s), 3.94 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.97 (3H, s);  MS: m/z（M+1） 234.10；反应第二步：在一25毫升单口圆底烧瓶中加入（E）‑N’‑(2‑甲腈‑4，5‑二甲氧基苯)‑N,N‑二甲基甲咪2.33克和甘氨酸乙酯5.03克，然后加入二氯甲烷与冰醋酸混合溶剂10毫升；加热回流反应混合物2小时；TLC和HPLC跟踪反应待反应完成，分离除去溶剂，残余物在二氯甲烷乙腈中重结晶提纯得中间体8,9‑二甲氧基咪唑[1,2‑c]喹唑啉‑3（2H）‑酮【8,9‑dimethoxyimidazo[1,2‑c]quinazolin‑3(2H)‑one】1.57克固体产物，产率64%；¹H NMR (DMSO_d6) 300 MHz (ppm)：8.50 (1H, s), 7.41(1H, s), 6.68(1H, m), 4.45 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.96 (3H, s);  MS: m/z（M+1） 246.21。6.根据权利要求1所述的8, 9‑单，双取代的咪唑[1,2‑c]‑喹唑啉‑3(2H)‑酮稠杂环化合物的制备方法，其特征是：反应第一步：在一250毫升单口圆底烧瓶中加入2‑氨基‑4，5‑二甲氧基苯甲腈21.2克，N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛90克和四氢呋喃100毫升，反应混合物被加热回流；TLC和HPLC分析表明反应完成；分离回收N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛；残余物经洗涤、提纯、干燥得纯的中间体（E）‑N’‑(2‑甲腈‑4，5‑二甲氧基苯)‑N,N‑二甲基甲咪【(E)‑N'‑(2‑cyano‑4,5 dimethoxy‑phenyl)‑N,N‑dimethylformimidamide】；得产品25.5克，产率92%；¹H NMR (CDCl₃) 300 MHz (ppm)：8.04 (1H, s), 7.73 (1H, s), 6.79(H, s), 3.80 (3H, s), 3.94 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.97 (3H, s);  MS: m/z（M+1） 234.10；反应第二步：在一25毫升单口圆底烧瓶中加入（E）‑N’‑(2‑甲腈‑4，5‑二甲氧基苯)‑N,N‑二甲基甲咪2.93克和甘氨酸乙酯7.03克，然后加入氯仿与冰醋酸混合溶剂10毫升；反应混合物在60℃下搅拌4小时；TLC和HPLC跟踪反应待反应完成，分离除去溶剂，残余物在乙腈中重结晶提纯得8,9‑二甲氧基咪唑[1,2‑c]喹唑啉‑3（2H）‑酮【8,9‑dimethoxyimidazo[1,2‑c]quinazolin‑3(2H)‑one】1.85克固体产物，产率60%；¹H NMR (DMSO_d6) 300 MHz (ppm)：8.50 (1H, s), 7.41(1H, s), 6.68(1H, m), 4.45 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.96 (3H, s);  MS: m/z（M+1） 246.21。7.根据权利要求1所述的8, 9‑单，双取代的咪唑[1,2‑c]‑喹唑啉‑3(2H)‑酮稠杂环化合物的制备方法，其特征是：反应第一步：在一250毫升单口圆底烧瓶中加入2‑氨基‑4，5‑二甲氧基苯甲腈30.5克和N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛60克，100毫升乙酸乙酯和10毫升冰醋酸；反应混合物加热回流2小时；TLC和HPLC分析表明反应完成；分离回收N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛；残余物经洗涤、提纯、干燥得纯的中间体（E）‑N’‑(2‑甲腈‑4，5‑二甲氧基苯)‑N,N‑二甲基甲咪【(E)‑N'‑(2‑cyano‑4,5 dimethoxy‑phenyl)‑N,N‑dimethylformimidamide】；得产品36.3克，产率91%；¹H NMR (CDCl₃) 300 MHz (ppm)：8.04 (1H, s), 7.73 (1H, s), 6.79(H, s), 3.80 (3H, s), 3.94 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.97 (3H, s);  MS: m/z（M+1） 234.10；反应第二步：在一50毫升单口圆底烧瓶中加入（E）‑N’‑(2‑甲腈‑4，5‑二甲氧基苯)‑N,N‑二甲基甲咪5.10克和甘氨酸乙酯11.03克，然后加入甲苯与冰醋酸10毫升；反应混合物在80℃下搅拌2小时；TLC和HPLC跟踪反应待反应完成，分离除去溶剂，残余物在四氢呋喃和DMF中重结晶提纯得得8,9‑二甲氧基咪唑[1,2‑c]喹唑啉‑3（2H）‑酮【8,9‑dimethoxyimidazo[1,2‑c]quinazolin‑3(2H)‑one】3.38克固体产物，产率63%；¹H NMR (DMSO_d6) 300 MHz (ppm)：8.50 (1H, s), 7.41(1H, s), 6.68(1H, m), 4.45 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.96 (3H, s);  MS: m/z（M+1） 246.21。