BET蛋白抑制剂二氢喹喔啉酮

摘要

本发明涉及BET蛋白抑制剂，尤其是BRD4-抑制剂，通式(I)的二氢喹喔啉酮，其中A、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和n各自如在说明书中的定义，涉及用于制备本发明的化合物的中间体，涉及包含本发明的化合物的药物剂，并且涉及其在过度增殖性疾病、特别是肿瘤疾病中的预防和治疗用途。本发明还涉及BET蛋白抑制剂在病毒感染、神经变性疾病、炎症疾病、动脉粥样硬化疾病和男性生育力控制中的用途。

主权项

通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶形物和生理学上可接受的盐，其中A为‑NH‑或‑O‑，X为‑CH‑，n为0或1，R¹为‑C(＝O)NR⁸R⁹或‑S(＝O)₂NR⁸R⁹基团，R²为氢、卤素、氰基、C₁‑C₄‑烷基、C₂‑C₄‑烯基、C₂‑C₄‑炔基、卤代‑C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基、卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₄‑烷硫基、卤代‑C₁‑C₄‑烷硫基或‑NR¹⁰R¹¹，R³为卤素、C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基、三氟甲基或氰基且可键合于芳族体系中仍未被占用的任何位置，R⁴为甲基或乙基，R⁵为氢或C₁‑C₃‑烷基，R⁶为氢或C₁‑C₃‑烷基，或R⁵和R⁶一起为C₂‑C₅‑亚烷基，R⁷为C₁‑C₆‑烷基、C₃‑C₈‑环烷基、4至8元杂环烷基、苯基或苯基‑C₁‑C₃‑烷基，其中各苯基可任选被选自以下的相同或不同的取代基单、二或三取代：卤素、氰基、C₁‑C₄‑烷基、C₂‑C₄‑烯基、C₂‑C₄‑炔基、C₁‑C₄‑烷氧基、卤代‑C₁‑C₄‑烷基或卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基，R⁸为C₁‑C₆‑烷基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单、二或三取代：羟基、氧代、氟、氰基、C₁‑C₄‑烷氧基、卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基、‑NR¹⁰R¹¹、4至8元杂环烷基、4至8元杂环烯基、C₅‑C₁₁‑杂螺环烷基、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基、C₆‑C₁₂‑杂二环烷基、苯基或5至6元杂芳基，其中4至8元杂环烷基、4至8元杂环烯基、C₅‑C₁₁‑杂螺环烷基、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基、C₆‑C₁₂‑杂二环烷基可任选被氧代或C₁‑C₃‑烷基单取代，且其中苯基和5至6元杂芳基可任选被选自以下的相同或不同的取代基单或二取代：卤素、氰基、三氟甲基、C₁‑C₃‑烷基或C₁‑C₃‑烷氧基，或为C₃‑C₆‑烯基或C₃‑C₆‑炔基，或为C₃‑C₈‑环烷基或C₄‑C₈‑环烯基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单或二取代：羟基、氧代、氰基、氟、C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基、三氟甲基或‑NR¹⁰R¹¹，或为4至8元杂环烷基、4至8元杂环烯基、C₅‑C₁₁‑杂螺环烷基、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基或C₆‑C₁₂‑杂二环烷基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单或二取代：羟基、氧代、氰基、氟、C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基、三氟甲基、C₁‑C₃‑烷基羰基或‑NR¹⁰R¹¹，R⁹为氢或C₁‑C₃‑烷基，或R⁸和R⁹与它们所键合的氮原子一起为4至8元杂环烷基、4至8元杂环烯基、C₅‑C₁₁‑杂螺环烷基、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基或C₆‑C₁₂‑杂二环烷基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单或二取代：羟基、氧代、氰基、氟、C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基、三氟甲基或‑NR¹⁰R¹¹，R¹⁰和R¹¹各自独立地为氢或任选被相同或不同的羟基、氧代或氟单或二取代的C₁‑C₃‑烷基，或R¹⁰和R¹¹与它们所键合的氮原子一起为4至8元杂环烷基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单或二取代：羟基、氧代、氰基、氟、C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₃‑烷基或C₁‑C₃‑烷基，R¹²为C₁‑C₆‑烷基或苯基‑C₁‑C₃‑烷基，排除以下化合物4‑{[(3R)‑4‑环戊基‑3‑乙基‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹喔啉‑6‑基]氨基}‑3‑甲氧基‑N‑[2‑甲基‑1‑(吡咯烷‑1‑基)丙‑2‑基]苯甲酰胺，和4‑{[(3R)‑4‑环己基‑1,3‑二甲基‑2‑氧代‑1,2,3,4‑四氢喹喔啉‑6‑基]氨基}‑N‑[1‑(二甲基氨基)‑2‑甲基丙‑2‑基]‑3‑甲氧基苯甲酰胺。