一种合成4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法

摘要

本发明提供了一种合成4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的制备方法，包括：1）由中间体N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺经一步环合反应制得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮；2）4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮再发生与环氧化物开环、取代、成环等一系列反应制得利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮。本发明方法收率高，污染小，制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，适合工业化生产。

主权项

一种制备4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮的方法，包括如下步骤：1）由式III所示中间体N‑(4‑氨基苯基)‑2‑(2‑卤代乙氧基)乙酰胺经一步环合反应制得式IV所示中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮：上式中，X为卤素；2）使式IV所示的4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮与(R)‑2‑(氯甲基)环氧乙烷发生开环反应制得中间体V；中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾发生取代反应制得中间体VI；随后，中间体VI与N,N’‑羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得式VII所示的4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1，3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮：