杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途

摘要

本发明部分地提供式I的化合物∶及其可药用盐和其N-氧化物；制备方法和制备中间体；及其组合物和用途。本发明进一步提供具有降低的D1R脱敏的D1激动剂，具有相对于多巴胺降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂，当结合D1R时与D1R的Ser188显著地相互作用而与D1R的Ser202没有显著地相互作用的D1激动剂，当结合D1R时与D1R的Asp103相互作用强度较弱且与D1R的Ser198相互作用强度较弱的D1激动剂，及其用途。

主权项

式I的化合物：或其N‑氧化物、或所述化合物或所述N‑氧化物的可药用盐，其中∶X¹为O或S；Y¹为O、S或NR^N；Q¹为含N 5‑至10‑元杂环烷基、含N 5‑至10‑元杂芳基或苯基，其中所述杂环烷基或杂芳基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R⁷取代；和所述苯基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R^7a取代；R^T1和R^T2各自独立地选自：H、C_1‑3烷基、C_1‑3氟烷基、环丙基、氟环丙基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷氧基、‑C(＝O)‑O‑(C_1‑3烷基)和‑C(＝O)OH；R¹选自：H、F、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)‑O‑(C_1‑3烷基)、C_1‑3烷基、C_1‑3氟烷基、C_3‑6环烷基和C_3‑6氟环烷基，其中所述C_3‑6环烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷氧基和C_1‑4卤代烷氧基；R²选自：H、卤素、‑CN、‑OH、C(＝O)OH、C(＝O)‑O‑(C_1‑3烷基)、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷氧基、‑N(R⁸)(R⁹)、C_1‑3烷基、C_1‑3氟烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6氟环烷基、C_2‑6烯基和C_2‑6炔基，其中所述C_3‑6环烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷氧基和C_1‑4卤代烷氧基；R³和R⁴各自独立地选自：H、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6卤代烷氧基、‑CN、C_3‑6环烷基、‑C(＝O)OH、C(＝O)‑O‑(C_1‑4烷基)和卤 素，其中所述C_1‑6烷基和C_3‑6环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、‑OH、‑CN、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷氧基和C_1‑4卤代烷氧基；R⁵和R⁶各自独立地选自：H、卤素、‑OH、‑NO₂、‑CN、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6卤代烷氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、4‑至10‑元杂环烷基、‑N(R⁸)(R⁹)、‑N(R¹⁰)(C(＝O)R¹¹)、‑C(＝O)‑N(R⁸)(R⁹)、‑C(＝O)‑R¹²、‑C(＝O)‑OR¹²和‑OR¹³，其中所述C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基和杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、‑CN、‑OH、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3卤代烷氧基、C_3‑6环烷基、‑N(R¹⁴)(R¹⁵)、‑N(R¹⁶)(C(＝O)R¹⁷)、‑C(＝O)‑OR¹⁸、‑C(＝O)H、‑C(＝O)R¹⁸、‑C(＝O)N(R¹⁴)(R¹⁵)和‑OR¹⁹；或者R⁵和R³与它们连接的两个碳原子一起形成稠合的含N 5‑或6‑元杂芳基、稠合的含N 5‑或6‑元杂环烷基、稠合的5‑或6‑元环烷基、或稠合的苯环，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、‑CN、‑OH、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷基和C_1‑3卤代烷氧基；R⁷和R^7a各自独立地选自：卤素、‑OH、‑CN、‑NO₂、氧代、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6卤代烷氧基、C_3‑7环烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、4‑至10‑元杂环烷基、5‑至10‑元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、‑CH＝N‑O‑(C_1‑3烷基)、‑N(R¹⁴)(R¹⁵)、‑N(R¹⁶)(C(＝O)R¹⁷)、‑S(＝O)₂N(R¹⁴)(R¹⁵)、‑C(＝O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、‑C(＝O)‑R¹²、‑C(＝O)‑OR¹⁸和‑OR¹⁹，其中所述C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、C_6‑10芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、‑CN、‑NO₂、C_1‑4烷基、C_1‑4羟基烷基、C_1‑4烷氧基、‑N(R¹⁴)(R¹⁵)、‑S‑(C_1‑3烷基)、‑S(＝O)₂‑(C_1‑4烷基)、芳氧基、任选地被1或2个C_1‑4烷基取代的芳基烷基氧基、氧代、‑C(＝O)H、‑C(＝O)‑C_1‑4烷基、‑C(＝O)O‑C_1‑4烷基、‑C(＝O)NH₂、‑NHC(＝O)H、‑NHC(＝O)‑(C_1‑4烷基)、C_3‑7环烷基、5‑或6‑元杂芳基、C_1‑4卤代烷基和C_1‑4 卤代烷氧基； 或者两个相邻的R^7a与它们连接的两个碳原子一起形成稠合的5‑或6‑元环烷基、稠合的5‑或6‑元杂环烷基、或稠合的苯环，各自任选地被1、2、3或4个R^7b取代，其中每个R^7b独立地选自卤素、‑CN、‑NO₂、‑NH₂、‑NH(C_1‑4烷基)、‑N(C_1‑4烷基)₂、氮杂环丁烷‑1‑基、吡咯烷‑1‑基、吡啶‑1‑基、OH、氧代、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4羟基烷基、C_1‑4卤代烷基和C_1‑4卤代烷氧基；R⁸和R⁹各自独立地选自：H、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑10环烷基、4‑至10‑元杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基、4‑至10‑元杂环烷基、环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下述的取代基取代：‑OH、‑CN、C_1‑3烷基、C_3‑7环烷基、C_1‑3羟基烷基、‑S‑C_1‑3烷基、‑C(＝O)H、‑C(＝O)‑C_1‑3烷基、‑C(＝O)‑O‑C_1‑3烷基、‑C(＝O)‑NH₂、‑C(＝O)‑N(C_1‑3烷基)₂、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3烷氧基和C_1‑3卤代烷氧基；或者R⁸和R⁹与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下述的取代基取代的4‑至10‑元杂环烷基或杂芳基：卤素、‑OH、氧代、‑C(＝O)H,‑C(＝O)OH、‑C(＝O)‑C_1‑3烷基、‑C(＝O)‑NH₂,‑C(＝O)‑N(C_1‑3烷基)₂、‑CN、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3羟基烷基、C_1‑3卤代烷基和C_1‑3卤代烷氧基；R¹⁰选自：H、C_1‑3烷基和C_3‑7环烷基；R¹¹选自：C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、4‑至14‑元杂环烷基、C_6‑10芳基、5‑至10‑元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、‑CF₃、‑CN、‑OH、氧代、‑S‑C_1‑3烷基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_1‑6烷氧基和C_1‑6卤代烷氧基；R¹²为H或选自：C_1‑10烷基、C_3‑7环烷基、4‑至14‑元杂环烷基、C_6‑10芳基、5‑至10‑元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、‑CF₃、‑CN、‑OH、‑C(＝O)OH、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_2‑6烯 基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_1‑6烷氧基和C_1‑6卤代烷氧基；R¹³选自：C_1‑10烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑7环烷基、4‑至14‑元杂环烷基、C_6‑10芳基、5‑至10‑元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、‑N(R¹⁴)(R¹⁵)、‑C(＝O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、‑N(R¹⁶)(C(＝O)R¹⁷)、‑C(＝O)H、‑C(＝O)N(R¹⁶)(OR¹⁸)、‑C(＝O)‑R¹⁸、‑C(＝O)‑OR¹⁸、‑O‑C(＝O)R¹⁸、‑CF₃、‑CN、‑OH、‑O‑(C_1‑6羟基烷基)、C_1‑6烷基、氧代、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_1‑6烷氧基和C_1‑6卤代烷氧基；R¹⁴和R¹⁵各自独立地选自：H、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_3‑10环烷基、4‑至14‑元杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自任选地被1、2、或3个各自独立地选自下述的取代基取代：‑OH、‑CN、氧代、‑NHC(＝O)‑(C_1‑3烷基)、‑C(＝O)N(C_1‑3烷基)₂、‑O‑(C_1‑6羟基烷基)、‑S(＝O)₂‑C_1‑3烷基、‑S‑C_1‑3烷基、C_1‑3烷基、C_3‑7环烷基、C_1‑3羟基烷基、5‑至10‑元杂芳基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷基和C_1‑3卤代烷氧基；或者R¹⁴和R¹⁵与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代的4‑至10‑元杂环烷基或5‑至10‑元杂芳基：卤素、氧代、‑OH、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3卤代烷氧基、C_1‑3羟基烷基、C_2‑4烷氧基烷基、氧代、5‑至6‑元杂芳基、‑NH₂、‑N(C_1‑3烷基)₂、‑S(＝O)₂‑C_1‑3烷基、‑S‑C_1‑3烷基、‑C(＝O)H、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)NH₂和‑C(＝O)‑C_1‑3烷基；R¹⁶选自：H、C_1‑3烷基和C_3‑7环烷基；R¹⁷选自：C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、4‑至14‑元杂环烷基、C_6‑10芳基、5‑至10‑元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、‑CF₃、‑CN、‑OH、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_1‑6烷氧基和C_1‑6卤代烷氧基；R¹⁸为H或选自：C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、4‑至14‑元杂环烷基、C_6‑10 芳基、5‑至10‑元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、‑CF₃、‑CN、‑OH、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_1‑6烷氧基和C_1‑6卤代烷氧基；R¹⁹选自：C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑7环烷基、4‑至14‑元杂环烷基、C_6‑10芳基、5‑至10‑元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、‑N(R¹⁴)(R¹⁵)、‑C(＝O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、‑N(R¹⁶)(C(＝O)R¹⁷)、‑C(＝O)‑R¹⁸、‑C(＝O)‑OR¹⁸、‑CF₃、‑CN、‑OH、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_1‑6烷氧基和C_1‑6卤代烷氧基；和R^N选自：H、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6氟环烷基、杂芳基烷基和芳基烷基，其中所述C_3‑6环烷基、杂芳基烷基和芳基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷氧基和C_1‑4卤代烷氧基。