COMPUESTOS DE BIARILAMIDA COMO INHIBIDORES DE CINASA

摘要

Compuestos para el tratamiento de trastornos asociados con la actividad de la cinasa Raf; composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y composiciones que comprenden estos compuestos y un co-agente terapéutico. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z¹ es O, S, S(=O) o SO₂; Z² es N, S o CRᵃ, donde Rᵃ es H, halógeno, alquilo C₁₋₄ o haloalquilo C₁₋₄; R¹ es CN, halógeno, OH, alcoxilo C₁₋₄, o alquilo C₁₋₄ que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, alcoxilo C₁₋₄, CN, e hidroxilo; el Anillo B se selecciona a partir de fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, piridona, pirimidona, pirazinona, piridazinona, y tiazol, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados entre halógeno, OH, CN, alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, NH₂, NH-alquilo C₁₋₄, -N(alquilo C₁₋₄)₂, -SO₂R², NHSO₂R², NHC(O)R², NHCO₂R², cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros, -O-cicloalquilo C₃₋₆, -O-(heteroarilo de 5 - 6 miembros), heterocicloalquilo C₄₋₈, y -O-(heterocicloalquilo de 4 - 8 miembros), donde cada heterocicloalquilo y heteroarilo contiene hasta tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo, donde cada alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 8 miembros está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxilo C₁₋₄, y -(CH₂)₁₋₂Q, donde Q es OH, alcoxilo C₁₋₄, -CN, NH₂, -NHR³, -N(R³)₂, -SO₂R³, NHSO₂R³, NHC(O)OR³, o NHC(O)R³; cada R² y R³ es independientemente alquilo C₁₋₄; y el Anillo B está opcionalmente condensado a un anillo aromático o no aromático de 5 - 6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el anillo de 5 - 6 miembros que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, o alcoxilo C₁₋₄, y si el anillo fusionado es no aromático las opciones sustituyentes pueden incluir además oxo; cada Y se selecciona independientemente entre alquilo C₁₋₄, alcoxilo C₁₋₄, CN, halógeno, oxo, -(CH₂)ₚOR⁴, -(CH₂)ₚN(R⁴)₂, -(CH₂)ₚNHC(O)R⁴, -(CH₂)ₚNHCOO(alquilo C₁₋₄), e imidazol, o dos grupos Y en el anillo A opcionalmente se toman juntos para formar un anillo fusionado o anillo puenteado A, donde dicho anillo condensado o puenteado opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S como miembro del anillo, y está opcionalmente sustituido con hasta a dos grupos seleccionados entre alquilo C₁₋₄, alcoxilo C₁₋₄, CN, halógeno, oxo, -(CH₂)ₚOR⁴, -(CH₂)ₚN(R⁴)₂, -(CH₂)ₚNHC(O)R⁴, y -(CH₂)ₚNHCOO(alquilo C₁₋₄); cada R⁴ es independientemente H o alquilo C₁₋₄; cada p es independientemente 0, 1, ó 2; q es 0, 1, ó 2; Z³, Z⁴, y Z⁵ se seleccionan independientemente entre CH y N y opcionalmente NO; L es -C(=O)-NR⁴-[CY] o -NR⁴-C(=O)-[CY], donde [CY] indica cual átomo de L está enlazado a CY; y CY es un anillo aromático seleccionado entre fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, piridona, tiazol, isotiazol, oxazol, pirazol, y isoxazol, en el que el anillo está opcionalmente fusionado a un tiofeno, imidazol, oxazolona, o anillo de pirrol; y CY es sustituido con hasta dos grupos seleccionados de halógeno, CN, R⁵, OR⁵, SO₂R⁵, -S(=NH)(=O)R⁵, OH, NH₂, NHR⁵, y -N(R⁵)₂, en donde cada R⁵ es independientemente alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, heterociclilo C₄₋₆, heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S como miembros del anillo, o cicloalquilo C₃₋₈, y R⁵ es opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos seleccionados de oxo, halógeno, CN, R⁶, OH, OR⁶, SO₂R⁶, NH₂, NHR⁶, N(R⁶)₂, NHSO₂R⁶, NHCOOR⁶, NHC(=O)R⁶, CH₂OR⁷, -CH₂N(R⁷)₂, en el que cada R⁶ es independientemente alquilo C₁₋₄, y cada R⁷ es independientemente H o alquilo C₁₋₄; y dos R⁴, R⁵, R⁶, o R⁷ en el mismo átomo de nitrógeno se pueden juntar para formar un anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros que contiene opcionalmente un N, O ó S adicional como miembro del anillo y opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados entre alquilo C₁₋₄, oxo, halógeno, OH, y alcoxilo C₁₋₄.