新的4－氨基－5,6－取代的噻吩并[2,3－D]嘧啶化合物

摘要

本发明涉及4-氨基-5，6-取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗或预防由磷酸二酯酶7_B(PDE7_B)介导的疾病和状况中的应用。由PDE7_B介导的疾病和状况包括骨质疏松、骨量减少和哮喘。

主权项

1.式IV化合物或其可药用盐：其中R¹和R²独立地选自氢，具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，具有2-8个碳原子的炔基，具有3-7个碳原子的环烷基，具有2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基，具有6-12个碳原子的芳基，所述芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述杂芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和R⁴-R⁵，或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成可含有1-2个选自NH、NR⁸、S和O的另外的杂原子的5-7元饱和环，或者与它们所连接的氮原子一起形成可含有1-2个选自N、S和O的另外的杂原子的5-7元不饱和环，其中所述饱和或不饱和环可被1-2个选自下列的取代基取代：OH、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基，卤素、具有1-2个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基和R⁹-R¹⁰；R³选自：氢，具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，具有2-8个碳原子的炔基，具有3-7个碳原子的环烷基，具有2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基，具有6-12个碳原子的芳基，所述芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述杂芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和R⁴-R⁵，R⁴选自具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，具有2-8个碳原子的炔基，C(＝O)，S(＝O)₂，和C(＝O)O-；R⁵选自氢，OH，具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，具有2-8个碳原子的炔基，具有1-8个碳原子的烷氧基，具有6-12个碳原子的芳基，所述芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基和具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述杂芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基和具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，具有3-7个碳原子的环烷基，具有2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基，和N-R⁶-R⁷，条件是：当R⁴是C(＝O)O-时，R⁵不是OH、烷氧基或N-R⁶-R⁷，当R⁴是烷基、链烯基或炔基时，R⁵不是烷基，以及当R⁴是CH₂时，R⁵不是具有N和O杂原子的6元杂环烷基；R⁶和R⁷独立地选自氢，具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，和具有2-8个碳原子的炔基，或者R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成可含有1-2个选自N、S和O的另外的杂原子的5-7元不饱和环，或形成可含有1-2个选自NH、NR¹¹、S和O的另外的杂原子的5-7元饱和环；R⁸选自具有1-8个碳原子的烷基，但CH₃除外，具有2-8个碳原子的链烯基，具有2-8个碳原子的炔基，R¹²-R¹³，具有3-7个碳原子的环烷基，具有2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基，具有6-12个碳原子的芳基，所述芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述杂芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；R⁹选自具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，和具有2-8个碳原子的炔基；R¹⁰选自OH，具有6-12个碳原子的芳基，所述芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述杂芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；R¹¹是苄基，所述苄基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基，具有2-6个碳原子的链烯基，具有2-6个碳原子的炔基，卤素，和R¹⁴-R¹⁵；R¹²选自具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，和具有2-8个碳原子的炔基；R¹³选自具有3-7个碳原子的环烷基，具有2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基，具有6-12个碳原子的芳基，所述芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述杂芳基可被下列基团取代：具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子和最高达全卤代水平的数目的卤素原子的卤代烷氧基、具有6-12个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；R¹⁴是具有1-3个碳原子的烷基；R¹⁵是具有3-7个碳原子的环烷基；条件是：当R³是氢时，R¹和R²独立地选自氢，进一步的条件是：R¹和R²当中只有一个可以是氢，CH₂-CH₂-N(CH₂CH₃)₂，CH₂-CH₂-SCH₃，冰片基，和或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成可含有1-2个硫原子的6元饱和环，其中所述环可被1-2个选自下列的取代基取代：具有2-8个碳原子的烷基、OH、CH₂OH，进一步的条件是当R³是氢或C₂-C₄烷基时，R¹和R²不结合形成吗啉基、哌啶基或哌嗪基；或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成还含有1-2个硫原子的5元饱和环，或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成8-10元二环饱和环；并且条件还是：当R³是甲基时，R¹和R²独立地选自氢，具有1-8个碳原子的烷基，具有2-8个碳原子的链烯基，具有2-8个碳原子的炔基，具有3-7个碳原子的环烷基，冰片基。